У боротьбі за «чіткі та незаперечні докази» ВООЗ розпочинає клінічні дослідження задля перевірки чотирьох схем фармакотерапії COVID-19: екпериментального противірусного препарату ремдесивіру, протималярійного препарату хлорохіну (гідрохлорохіну), а також двох антиретровірусних препаратів, що застосовуються у хворих на ВІЛ, і протизапального інтерферону-бета.
COVID-19 відноситься до бета-коронавірусів (Beta-CoV) нарівні з гострим респіраторним синдромом коронавірусу людини (SARS HCoV) та близькосхідним коронавірусним респіраторним синдромом (MERS HCoV). Наразі відомі 6 коронавірусів, окрім COVID-19, які циркулюють серед населення: 229Е та NL63 — відносяться до альфа-коронавірусів; OC43, HKU1 — збудники атипової пневмонії; SARS HCoV і MERS HCoV- відносяться до Beta-CoV і є найбільш агресивними вірусами. За даними ВООЗ, смертність від SARS HCoV становить 10%, а від MERS HCoV — 36%.
HCoV- позитивний одноланцюговий РНК-вірус, що характеризується двома білками: структурним (нуклеокапсид, матрикс тощо) та неструктурним (РНК-залежна РНК-полімераза — RdRp). RdRp є надважливим ферментом у життєвому циклі РНК-вірусів, включаючи коронавіруси (CoVs), вірус Зіка (ZIKV) та вірус гепатиту С (HCV).
18 лютого 2020 р. у Китаї розпочато декілька досліджень in vitro та клінічних досліджень першого, схваленого Національним управлінням за лікарськими засобами, препарату фавілавіру — у провінції Чжецзян. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) схвалило такі противірусні препарати прямої дії: софосбувір, рибавірин, що застосовуються проти RdRp вірусу гепатиту С. Ці препарати є похідними нуклеотидів, що конкурують із фізіологічним нуклеотидом за активну ділянку RdRp. Окрім того, відомо про велику кількість спроб щодо розроблення інгібіторів вірусних РНК залежних РНК-полімераз для боротьби з вірусами. Напівмаксимальна ефективна концентрація (ЕС50) для рибавірину проти COVID-19 становить 109,5 мкг, тоді як його концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) у боротьбі з вірусом Денге становить 8 мкг; для софосбувіру концентрація — 4 мкг проти вірусу Зіка, ремдесивіру (EC90) — 1,76 проти COVID-19 in vitro. Згідно з даними FDA, специфічної терапії для лікування SARS-CoV-2 немає; науково підтвердженої та перевіреної терапії поки що не існує, а препарати проходять клінічні випробування. Усі лікарські засоби, які можуть мати потенційну ефективність проти COVID-19, можна розподілити на нижченаведені групи.
Протимікробні засоби з потенційною активністю щодо SARS-CoV-2
Хлорохін
Класифікація: протималярійні
Обґрунтування використання: хлорохін має in vitro активність проти SARS-CoV-2 і може мати імуномодулювальні властивості
Механізм дії: інгібування вірусних ферментів або процесів, пов’язаних із RdRp, глікозилюванням вірусного білка, переносу частинок вірусу та його вивільнення. Інші механізми можуть також включати інгібування клітинних рецепторів ACE2, процеси окиснення на поверхні клітинної мембрани, блокуючи синтез вірусу та забезпечуючи вивільнення цитокінів.
Дослідження: доклінічні дослідження in vitro демонструють активність хлорохіну по відношенню до SARS-CoV-2, наявні спостереження щодо потенційної ефективності щодо інгібування загострення пневмонії у пацієнтів із SARS-CoV-2.
Побічна дія: ризик розвитку серцевої аритмії, пошкодження сітківки ока тощо.
Гідрохлорохін
Класифікація: протималярійні
Обґрунтування застосування: гідрохлорохін має in vitro активність проти SARS-CoV-2 і може мати імуномодулювальні властивості.
Механізм дії: див. вище.
Дослідження: доклінічні дослідження in vitro демонструють активність хлорохіну щодо SARS-CoV-2; одне дослідження in vitro припустило вищу ефективність гідрохлорохіну порівняно із хлорохіном.
Значення EC50 були вищими за 100 мкг за 24 год та 18,01 мкг — за 48 год (хлорохін).
Значення EC50 — 6,25 мкг за 24 год та 5,85 мкг — за 48 год. (гідрохлорохін).
Лопінавір, ритонавір
Класифікація: інгібітори ВІЛ-1- та ВІЛ-2-протеаз
Обґрунтування використання: дослідження in vitro демонструють активність проти SARS-CoV-2 та MERS-CoV.
Механізм дії: інгібують ключовий фермент, необхідний для коронавірусної реплікації. Таким чином, відбувається супресія коронавірусної активності.
Дослідження: не було відмінностей між групою пацієнтів, які застосовували лопінавір та ритонавір протягом 14 днів, та тією групою, що проходили лікування без допомоги цих лікарських засобів. Смертність протягом 28 днів у двох групах пацієнтів була однакова.
Побічна дія: ризик розвитку серцевої аритмії, обережне призначення пацієнтам із хворобою печінки або гепатитом.
В англійському медичному журналі опублікована стаття щодо випробування лопінавіру/ритонавіру у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19. Висновки невтішні: у госпіталізованих пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 при лікуванні лопінавіром/ритонавіром не виявлено ніяких переваг, які б виходили за рамки стандартної допомоги. Подальші випробування зможуть підтвердити або виключити можливість отримання позитивних результатів лікування цими препаратами.
Ремдесивір є новим противірусним препаратом класу нуклеотидних аналогів та первісно був розроблений для лікування лихоманки Ебола. Відноситься до інгібіторів вірусних РНК-залежних РНК- полімераз.
Обґрунтування застосування: це противірусний препарат широкого спектру дії з доведеною в ході досліджень in vitro активністю проти коронавірусів. Ремдесивір є монофосфорамідним попередником ремдесивіру — трифосфату (RDV-TP) та відіграє роль інгібітора RdRps.
Дослідження: ремдесивір призначали багатьом пацієнтам із підтвердженим COVID-19 у США, Європі та Японії. У ході клінічних досліджень цей препарат продемонстрував високу активність у боротьбі із коронавірусом.
EC50 для ремдесивіру становить 0,77 мкг.
CC50 (напівцитотоксична концентрація) — більше 100 мкг.
SI (селективний індекс) — більше 129,87.
Згідно з отриманими даними, ремдесивір пригнічує активність 2002 SARS-CoV, MERS-CoV, а також CoV кажанів, що здатні до реплікації епітеліальних клітин людини та проникнення через CoV-рецептори. На моделях мишей продемонстрована профілактична і терапевтична активність проти 2002 SARS-CoV. Не виявлено резистентних мутацій.
Підтримувальна терапія включає застосування азитроміцину, який відноситься до протимікробних макролідів і здатний виступати як імуномодулятор. Зокрема, він виступає імуномодулятором у разі запалення легень, може пом’ягшити та зменшити вираженість запальної реакції, а також зменшити надмірну продукцію цитокінів, пов’язаних із вірусними респіраторними інфекціями. Тоцилізумаб — інтерлейкін-6, рекомбінантне моноклональне антитіло до рецептора інтерлейкіну-6 людини. Бере участь у стимуляції секреції Ig, активації Т-клітин.
Інформація щодо фармакотерапії SARS-CoV буде оновлюватися по мірі надходження нових результатів клінічних досліджень.
- Smith T., Pharm D., Bushek J. et al. (2020) COVID-19 Drug Therapy — Potential Options (https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007/988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf).
- Elfiky A. (2020) Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520302253).
Катерина Приходько-Дибська
