Нейродегенеративний процес: мішені впливу
Множинні рецептори, пов’язані з G-білком (G protein-coupled receptors — GPCRs), є відомими мішенями в терапії когнітивних змін при деменції. Раніше було встановлено значне підвищення рівня β-арестину-2 в нервових структурах головного мозку пацієнтів з лобно-скроневою лобарною дегенерацією — захворюванням, що посідає друге місце після хвороби Альцгеймера серед причин деменції. В нещодавньому дослідженні вченими кафедри молекулярної фармакології та фізіології Університету Південної Флориди (University of South Florida), США, було доведено, що β-арестин-2 сприяє накопиченню нейротоксичного тау-протеїну, перешкоджаючи його елімінації. Встановлено, що олігомеризована форма β-арестину-2 прямо порушує фізіологічний процес кліренсу спотворених протеїнів, зокрема тау-протеїну. Натомість продемонстровано, що мономерний β-арестин-2, навпаки, сприяє підтримці процесу фізіологічної аутофагії змінених молекулярних компонентів. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Proceedings of the National Academy of Sciences» 3 березня 2020 р.
β-Арестин-2 в молекулярному патогенезі деменції
У представленій роботі зосередилися на вивченні патогенетичних особливостей лобно-скроневої дегенерації, що характеризується більш агресивним перебігом та раннім розвитком деменції (у людей віком 45–65 років), результатом чого є розвиток атрофії відповідних ділянок кори головного мозку та закономірні порушення мислення, поведінки, мовленнєвих навичок та пам’яті. При цьому, подібно до хвороби Альцгеймера, зазначене захворювання також відзначається накопиченням тау-протеїну. Раніше встановлено, що мономерний β-арестин-2 регулює ключові рецептори, що відповідають за передачу сигналів гормонів та нейротрансмітерів. Водночас β-арестин-2 здатен утворювати олігомери, функція яких донині залишалася невідомою. Таким чином, мономери β-арестину-2 стали основою нової серії досліджень, присвячених вивченню патогенетичного зв’язку між тау-протеїном та рецепторною нейротрансмісією.
Серед основних результатів проведеного дослідження авторами виокремлено такі:
- Рівень β-арестину-2 був підвищеним як в культурі клітин in vitro, так і в лабораторних тварин при поєднанні зі збільшенням вмісту тау-протеїну. На думку вчених, надмірна експресія β-арестину-2, що супроводжує зростання рівня тау-протеїну, є проявом неадаптивного циклу зворотного зв’язку.
- Генетична супресія β-арестину-2 сприяє зменшенню патологічних наслідків, зумовлених накопиченням тау-протеїну.
- Негативні зміни кліренсу тау-протеїну спричинені наявністю олігомерних структур β-арестину-2, зокрема їх інгібуючого впливу на протеїни р62, за участю яких відбувається вибіркова деградація надлишків тау-протеїну. Результатом цього є пригнічення процесу аутофагії, необхідного для знищення токсичних продуктів внутрішньоклітинного метаболізму.
- В експериментальному дослідженні на лабораторних тваринах з модельованим процесом нейроденегерації доведено, що блокування олігомеризації β-арестину-2 пригнічує розвиток таупатії.
Практичні висновки та їх клінічна реалізація
Обговорюючи проведену роботу, автори відзначили, що застосування генетичної терапії з метою пригнічення олігомеризації β-арестину-2 не мало явних побічних ефектів, водночас цього було достатньо для того, щоб простежити послідовність процесів кліренсу тау-протеїну. З огляду на результати дослідження ефекти пригнічення олігомеризації β-арестину-2 не лише запобігають утворення нових тау-фібрил, але також сприяють активації кліренсу вже існуючих агрегатів спотвореного протеїну завдяки активації аутофагії. Насамкінець дослідники висловили впевненість у тому, що отримані висновки узгоджуються з передумовами нової стратегії лікування, що може мати профілактичне значення для осіб з високим ризиком розвитку подібних захворювань у майбутньому або пацієнтів з наявними легкими когнітивними розладами.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Woo J.-A.A., Liu T., Fang C.C. et al. (2020) β-Arrestin-2 oligomers impair the clearance of pathological tau and increase tau aggregates. PNAS, 117(9): 5006–5015. DOI: 10.1073/pnas.1917194117.
Наталія Савельєва-Кулик
