PAR1 — молекулярний «перемикач» ремієлінізації
Деградація мієлінових структур обмежує можливості регенерації нервових тканин і має вирішальне значення для відновлення їх функціональної здатності. У дослідженні, нещодавно проведеному науковими співробітниками Школи біомедичних наук Клініки Мейо (Mayo Clinic School of Biomedical Sciences), США, встановлено, що повна деактивація рецептора тромбіну, також відомого як протеазоактивований рецептор-1 (PAR1), прискорює формування та регенерацію мієліну. Результати попередніх експериментальних досліджень на лабораторних тваринах можуть стати основою подальшого впровадження в практику раніше схваленого терапевтичного алгоритму, а також спонукати до пошуку нових стратегій лікування пацієнтів із захворюваннями центральної нервової системи. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Journal of Neuroscience» 7 січня 2020 р.
Мієлін, тромбін та нервова система
Мієлін, слугуючи своєрідним ізолятором, забезпечує належну передачу нервових імпульсів. При цьому демієлінізація чи пошкодження структури мієліну суттєво уповільнює передачу біоелектричних сигналів, що призводить до втрати сенсорної та моторної функцій нервових терміналей. Процес демієлінізації супроводжує розвиток ряду захворювань, серед яких розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, шизофренія, травматичні пошкодження спинного мозку. Тромбін — протеїновий фактор, що сприяє репаративним змінам. Водночас надмірна активність зазначеного чинника ініціює рецептор PAR1, експресований на поверхні клітин. Це, у свою чергу, блокує синтез мієліну. Клітини — попередники олігодендроцитів — здатні до регенерації мієліну, часто ідентифікують у місцях пошкоджень мієлінової оболонки аксонів, включаючи ушкодження, зумовлені процесом нейродеградації при розсіяному склерозі.
Раніше було відомо, що PAR1 пов’язаний із G-білком — рецептором, широко представленим у тканинах центральної нервової системи. Однак дані про його фізіологічну роль у здоровому організмі та в умовах патологічних змін донедавна були обмеженими. Дизайн дослідження передбачав вивчення двох ліній тварин із модельованими патологічними станами. Одна з них імітувала гостре пошкодження мієлінових структур, інша — процес хронічної демієлінізації. Таким чином, кожна з моделей дозволяла спостерігати унікальні особливості втрати мієліну, що нагадують патогенез розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера тощо. На наступному етапі дослідження було здійснено генетичну блокаду PAR1 з метою деактивації впливу надлишку тромбіну.
Результати вивчення двох унікальних моделей пошкодження та репарації мієліну, зокрема демієлінізації, опосередкованої лізолецитином та купризоном, продемонстрували, що генетичне блокування експресії (нокаут) PAR1 у лабораторних гризунів сприяє ремієлінізації нервових волокон, сповільнюючи раннє пошкодження аксонів. Покращення регенерації мієліну у тварин зі зміненою експресією відповідних генів PAR1 відбувалось у поєднанні з трансформацією профілю експресії реактивних астроцитів у напрямку прорепаративного фенотипу. При дослідженні клітинних культур встановлено, що промієлінізуючі ефекти блокади функції PAR1 узгоджуються із можливими прямими впливами на мієлінізуючий потенціал клітин — попередників олігодендроцитів — як доповнення їх непрямих ефектів, включаючи посилення експресії промієлінізуючих факторів, таких як нейротропний фактор мозку (BDNF). Таким чином, не лише досліджено новий молекулярний «перемикач», який активує регенерацію мієліну, але також описано не відомий раніше характер взаємодії між рецептором PAR1 та фізіологічною системою ростових факторів.
Клінічні перспективи
Обговорюючи результати, дослідники дійшли висновку про те, що отримані дані підкреслюють раніше не визнану роль PAR1 в регенерації мієлінових структур, включаючи інтегровані зміни в олігодендроцитах та астрогліальних клітинах, які, щонайменше, механістично пов’язані з потужною нейротрофічною сигнальною системою BDNF-TrkB. Загалом нові результати демонструють, що PAR1 у майбутньому може стати терапевтичною мішенню в розробленні стратегій лікування пацієнтів із демієлінізуючими дегенеративними захворюваннями центральної нервової системи. Водночас дослідники підкреслили необхідність додаткових серій досліджень для досконалої перевірки та обґрунтованого впровадження наукових результатів у клінічні випробування та медичну практику.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Yoon H., Choi C.-I., Triplet E.M. et al. (2020) Blocking the thrombin receptor promotes repair of demyelinated lesions in the adult brain. J. Neurosci., Jan. 7. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2029-19.2019.
Наталія Савельєва-Кулик
