Гострий геморагічний інсульт. Як відновити коагуляційну здатність?

Внутрішньомозковий крововилив (геморагічний інсульт) серед усіх типів інсультів трапляється приблизно у 15% хворих, однак має найгірший прогноз, супроводжуючись смертністю близько 50% у перший рік спостереження. При цьому ²/₃ пацієнтів, які вижили, зберігають значний неврологічний дефіцит. Останніми роками, незважаючи на значну кількість рандомізованих контрольованих досліджень, присвячених проблемі підвищення ефективності лікування та зниження частоти розвитку стійкого неврологічного дефіциту, не розроблено ефективних стратегій лікування. Особливу проблему становлять люди похилого віку з великим тягарем коморбідних станів, потребою широкого застосування пероральних антитромботичних препаратів та наявним високим ризиком розвитку асоційованого геморагічного інсульту на цьому тлі. Впродовж останніх років з’явилася низка антикоагулянтних препаратів як альтернатива антагоністам вітаміну К (АВК) — прямі пероральні антикоагулянти (ППA): дабігатран, ривароксабан, апіксабан та едоксабан, які демонструють значно нижчу частоту виникнення внутрішньомозкового крововиливу при їх застосуванні. Однак це аж ніяк не вплинуло на обмеження розміру гематоми та клінічні наслідки і потребує негайної корекції гемостазу шляхом призначення специфічного лікування або застосування антидоту. Наведені в статті результати останніх досліджень та випробувань препаратів, що в короткий термін здатні зменшити дію антикоагулянтного засобу та відновити гемостаз, можуть стати у нагоді клініцистам, які займаються цією тяжкою патологією. Стаття опублікована у виданні «Невідкладна допомога» («Critical Care») наприкінці 2019 р.

АВК

Доведено, що відновлення коагуляційної здатності (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ/INR) ≤1,3) на тлі прийому АВК відбувається швидше при комбінованому лікуванні із застосуванням вітаміну K та 4-факторного концентрату, що містить фактори згортання II, VII, IX, X, порівняно із інфузією свіжозамороженої плазми крові (СЗП) та вітаміну К (відповідно 62,2 і 9,6%; р=0,0003). Доза концентрату залежить від показника МНВ/INR і становить при INR 2–4: 25 МО кг; INR 4–6: 35 МО/кг; INR >6: 50 МО/кг, порівняно зі СЗП (доза СЗП при INR 2–4: 10 мл/кг; INR 4–6: 12 мл/кг; INR >6: 15 мл/кг). Вітамін К призначали в дозі 10 мг довенно крапельно із додаванням 25 мл фізіологічного розчину впродовж 15–30 хв. Застосування концентрату 4-компонентного фактора згортання також привело до зниження ризику повторного геморажу та збільшення обʼєму крововиливу порівняно із застосуванням СЗП (відносний ризик (ВР) 4,5, 95% довірчий інтервал (ДI) 1,3–20,4; p=0,02), а також дозволило знизити лікарняну летальність до 19%.

Алгоритм лікування інсультасоційованих хворих на тлі прийому АВК

Негайне відновлення МНВ/INR шляхом призначення 4-компонентного фактора згортання (25–50 МО/кг) та вітаміну K (10 мг/в/в).
Бажано досягнути відновлення фізіологічного показника INR <1,3 якомога швидше, принаймні впродовж 4 год від призначення лікування.
Забезпечити безперебійний контроль показника МНВ/INR шляхом серійних вимірювань на час гострого періоду.
Забезпечити інтенсивне зниження систолічного артеріального тиску на рівні 140 мм рт. ст.
Уникати розвитку артеріальної гіпотензії, тобто рівня систолічного артеріального тиску нижче 100–120 мм рт. ст.

ППА

На сьогодні ППА (прямі інгібітори фактор-Ха, конкурентного інгібітора тромбіну) представлено такими препаратами: апіксабан, едоксабан, ривароксабан. Ці препарати нині рекомендуються для первинної та вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь як альтернатива АВК, оскільки забезпечують відповідний ступінь антитромботичної безпеки при нижчій частоті геморагічних ускладнень. При цьому необхідно брати до уваги той факт, що стосовно визначення ступеня коагуляційного стану у хворого рутинні лабораторні обстеження не дають належної відповіді. Лише визначення специфічних показників гемокоагуціїї, таких як тромбіновий час, протромбіновий час та/або активований частковий тромбопластиновий час, можуть стати у нагоді. Однак їх визначення трудомістке та довготривале. Таким чином, єдиним заходом має бути застосування антидотів. Саме така тактика лікування на сьогодні вважається найбільш обґрунтованою і передбачає застосування специфічних та неспецифічних методів.

Антидоти для пригнічення дії АПП

Цирапарантаг

Цирапарантаг розроблений для досягнення зворотного антикоагуляторного ефекту, викликаного гепариноїдами, прямими інгібіторами тромбіну та інгібіторами Xа-фактора. Препарат може викликати швидкий зворотний ефект (через 10–30 хв після призначення) едоксабану при одноразовому застосуванні (100–300 мг) впродовж тривалого часу — 24 год. Незважаючи на те що клінічні випробування ще не завершені, препарат знайшов широке застосування в медичній практиці.

Ідаруцизумаб

Препарат зворотної дії, який є гуманізованим фрагментом моноклонального антитіла. Головною особливістю препарату є висока конкурентна здатність звʼязувати молекулу дабігатрану, яка в 350 разів вища, ніж у тромбіну. Формування комплексу ідаруцизумаб + дабігатран майже незворотне, що забезпечує поступове і стійке відновлення коагуляційної здатності крові. Комплекс добре виділяється нирками. Ідаруцизумаб застосовують у вигляді двох внутрішньовенних болюсів (2 по 2,5 г) впродовж 15 хв при передозуванні дабігатрану, активній кровотечі, асоційованій з його прийомом, та у разі екстреного хірургічного втручання. Незважаючи на відсутність результатів детального аналізу застосування препарату як антидоту у хворих на геморагічний інсульт, асоційований із дією ППА, результати дослідження REVERSE-AD дозволяють припустити, що ідаруцизумаб забезпечує швидке, достатнє і тривале призупинення антикоагуляційного ефекту, викликаного дабігатраном. Препарат слід вводити внутрішньовенно болюсно (2 по 2,5 г) протягом 15 хв негайно після встановлення діагнозу внутрішньочерепного крововиливу на тлі прийому дабігатрану.

Andexanet alfa у ролі антидоту для хворих на геморагічний інсульт, які приймають антикоагулянт — інгібітор Ха-фактора

Блокування дії ривароксабану та апіксабану, які пригнічують активність Ха-фактора, стало можливим завдяки впровадженню в клінічну практику препарату andexanet alfa, затвердженого FDA у травні 2018 р. Препарат розроблено для відновлення порушеної коагуляційної здатності крові, викликаної дією прямих та непрямих антикоагулянтів, які блокують дію Ха-фактора. Препарат здатен до зворотної блокади активного центру інгібіторів Ха-фактора без впливу на каталітичну здатність останнього. Це приводить до підвищення активності циркулюючого Ха-фактора із пригніченням антикоагулянтної здатності крові. У дослідженні ANNEXA-A та ANNEXA-R було проведено клінічну оцінку препарату у ролі антидоту і доведено його високу ефективність для відновлення коагуляційної здатності у здорових добровольців літнього віку, які приймали апіксабан або ривароксабан. При застосуванні у різних дозуваннях (400–960 мг) та режимах застосування (разовий болюс та болюс із подальшим 2-годинним вливанням) було підтверджено, що на час інфузії у 90% досліджуваних активність анти-Xa знижувалася після прийому препарату і з можливим відновленням коагуляції після призупинки інфузії. Останні клінічні дослідження застосування препарату andexanet alfa підтвердили відмінний або хороший гемостатичний ефект, який досягався через 12 год після закінчення інфузії у 82% (95% ДІ 77–87) пацієнтів.

На сьогодні andexanet alfa затверджений лише у США для клінічного застосування як антидот. Однак Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) погодилося розглянути прискорений варіант затвердження препарату, беручи до уваги результати клінічних досліджень для застосування на Європейському ринку лікарських засобів.

Алгоритм лікування у разі гострого геморагічного крововиливу, асоційованого із прийомом ППА

Розглянути питання прийому внутрішньо вугілля (50 г), якщо останній прийом препарату відбувся за <4 год до розвитку геморагії.
Інтенсивне зниження систолічного артеріального тиску орієнтовано до ≤140 мм рт. ст.
Уникайте гіпотензії (рівень систолічного артеріального тиску ≤100–120 мм рт. ст.)!!!
У разі якщо крововилив є дабігатранасоційований, негайно ввести внутрішньовенно ідаруцизумаб (2 по 2,5 г).
Інсульт, спричинений застосуванням інгібітора Ха-фактора, потребує розгляду питання щодо негайного введення andexanet alfa. У разі якщо невідомий часовий проміжок від останнього прийому становить ≤7 год, вводять 800 мг впродовж 30 хв і повторно 960 мг — через 2 год; якщо останній прийом відбувся >7 год, вводять 400 мг впродовж 15 хв. І повторно 480 мг через 2 год.
Інсульт, асоційований із застосуванням інгібітора Ха-фактора, потребує негайного застосування для відновлення коагуляційної здатності крові високих доз 4-компонентного фактора згортання або його активованого аналога у дозі 50 МО/кг.
Розглянути можливість моніторингу специфічних показників відновлення коагуляційної здатності (концентрації дабігатрану, подовження тромбінового часу, час згортання екарину, інгібітори концентрації Ха-фактора).

Kuramatsu J.B., Sembill J.A., Huttner H.B. (2019) Reversal of oral anticoagulation in patients with acute intracerebral hemorrhage. Crit. Care, 23: 206, doi: 10.1186/s13054-019-2492-8.

Олександр Осадчий