Нейрохімія тривожності: вектори досліджень
Тривожні розлади — одні з найпоширеніших станів у спектрі психоневрологічних порушень. За останні десятиліття здійснено декілька суттєвих кроків у сфері фармакотерапії зазначених станів. Проте наявні нині лікарські засоби відрізняються повільним розвитком терапевтичного ефекту (тижні чи місяці), лише частковою ефективністю (наприклад різні класи препаратів групи антидепресантів та буспірон), а також суттєвим ризиком розвитку несприятливих наслідків — від залежності та атаксії до енцефалопатії (наприклад препарати групи бензодіазепінів та барбітуратів). Водночас поглиблене вивчення нейрохімії тривожності, а отже, і пошуки нових методів фармакотерапії, значною мірою обмежені, в тому числі за рахунок невідповідності дизайну доклінічних моделей актуальним потребам досліджень.
Відомо, що патогенез тривожності зумовлений напруженою активністю нейронних ланцюгів багатьох церебральних субрегіонів, включаючи префронтальну кору, гіпокамп та мигдалину. Останню вважають центральним компонентом ініціації та патогенезу реакцій тривожності на молекулярному рівні, враховуючи контролюючу роль цієї структури в генерації страху, зв’язку між підвищеною збудливістю і тривожним станом, а також прямому впливі на обмеження поведінкових проявів тривоги. Тому детальніше розуміння молекулярних механізмів тривожності могло би стати підґрунтям відкриття специфічних біомаркерів і відповідно — нових мішеней терапії зазначених станів.
Сучасна парадигма досліджень тривожних станів спирається на вивчення моделей тривожності in vivo з переважним включенням двох компонентів: у тварин зі схильністю до патологічної тривожності (1) проводиться визначення ситуаційної тривожності (2). Подібний дизайн досліджень має суттєві обмеження. Так, у трансгенних тварин, які демонструють тривожні прояви внаслідок виснаження ключових нейтротрансмітерів (серотонін) або генетичних ознак (мутації гена SHANK3), простежується тенденція до гіперболізації тривожної поведінки порівняно з проявами тривожного розладу в людини або реалізація тривожної поведінки в контексті не пов’язаних з ними психоневрологічних розладів. Раніше окремими дослідниками було здійснено спроби вивчення тривожності із застосуванням біохімічних та біофізичних методів для визначення базового тривожного фенотипу. Однак питання молекулярної гетерогенності церебральних структур (відповідь на яке дозволила би з’ясувати механізм відповідності поведінкових проявів змінам генетичної транскрипції) донині залишалося відкритим.
Комп’ютерне моделювання та генетика тривожності
Мета нового проекту вчених Гарвардської медичної школи (Harvard Medical School), США, — дослідження молекулярної та фенотипової гетерогенності ситуаційної тривожності у її зв’язку із соціальним та поведінковим моделюванням. У доклінічному дослідженні, не використовуючи травмуючих подразників, провели тестування поведінки ізогенних і трансгенних лабораторних тварин. Серія вибраних поведінкових тестів дозволяла пояснити реакції тривоги у тварин в умовах ситуації вибору. У подальшому, використовуючи обчислювальні методи та можливості комп’ютерного моделювання, здійснено високочутливе секвенування мРНК мигдалини з метою стратифікації та визначення специфічних генів, експресія яких може зумовлювати розвиток стану підвищеної тривожності. Застосування обчислювального підходу дозволило ідентифікувати 202 високоспецифічні гени, активність яких змінюється залежно від типу тривожності. Згідно з висновками дослідників, отримані генетичні дані можуть стати мішенню для пошуків і розроблення нових типів фармакотерапії. Результати дослідження опубліковано у виданні «Translational Psychiatry» 9 грудня 2019 р.
Загалом зафіксовано високий ступінь молекулярної мінливості більше ніж 209 генів із різним ступенем активності за трьома категоріями тривожності. До них належали зміни в генах, пов’язаних із синаптичною пластичністю (навчання та пам’ять), та генах, що беруть участь в експресії гормонів, таких як естрадіол і пролактин. Крім того, описано зміни в рецепторах, пов’язаних із G-білком, в тому числі тих, що зумовлюють формування кровоносних судин.
Перспективи та практичне значення
Підсумовуючи результати виконаної роботи, автори висловили сподівання на продовження подальших пошуків у зазначеному напрямку з метою аналізу взаємних впливів набору генів та уточнення мішеней для розроблення нових методів лікування тривожних станів. Крім того, коментуючи перші здобутки, автори зазначили, що однією з унікальних особливостей обчислювального підходу в дослідженнях є його багатогранність. Більшість існуючих тестів дозволяють оцінити окремий аспект тривожності. Натомість за умов використання обчислювального методу відкривається можливість одночасного аналізу таких особливих характеристик, як комунікабельність, нюанси темпераменту. При цьому результатом є скарбниця знань про генетичні набори та особливості їх ситуаційно залежної експресії та взаємодії.
Goldman A., Smalley J.L., Mistry M. et al. (2019) A computationally inspired in-vivo approach identifies a link between amygdalar transcriptional heterogeneity, socialization and anxiety. Transl. Psychiatry, Dec. 9. DOI: 10.1038/s41398-019-0677-1.
Наталія Савельєва-Кулик
