Роль мітохондріальної ДНК в імунорегуляції
Геном людини представлений не лише нуклеарною, але й мітохондріальною ДНК, що наслідується за материнською лінією та кодує протеїни, необхідні для процесів окисного фосфорилювання. Тисячі копій кільцевої мітохондріальної ДНК наявні у більшості клітин організму та структуровані у комплекси вищого порядку, відомі як нуклеоїди. Крім того, мітохондрії є платформами противірусних сигнальних механізмів, і завдяки бактеріальному походженню ці ДНК та інші мітохондріальні компоненти ініціюють каскад вроджених імунних реакцій та розвиток запальних процесів.
Раніше було доведено, що вивільнення мітохондріальної ДНК у цитоплазму клітини призводить до експресії інтерферонстимульованого гена (interferon-stimulated gene — ISG), сприяючи активації противірусного імунітету. В нещодавньому дослідженні співробітниками Єльської школи медицини (Yale School of Medicine), США, та Інституту біологічних досліджень Солка (Salk Institute for Biological Studies), США, було розширено уявлення про фізіологічну роль мітохондрій. Зокрема, встановлено, що мітохондрії є тригерною структурою в каскаді молекулярних сигналів тривоги за умов стресу, включаючи хімічні чинники — наприклад хіміотерапевтичні впливи. Матеріали дослідження опубліковано у виданні «Nature Metabolism» 9 грудня 2019 р. Висновки проведеної роботи, на думку авторів, презентують новий ракурс пошуку методів лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, зокрема можливостей подолання хіміорезистентності пухлин.
Наслідки альтерації мітохондріальної ДНК
У серії попередніх експериментальних спостережень групою вчених Наукової лабораторії Джералда С. Шадела (Gerald S. Shadel) було встановлено, що реакція клітин на спотворення структури мітохондріальної ДНК подібна до реакції на вірусну інвазію. Зазначене, зокрема, виявляється у вивільненні вірусних частинок із мітохондрій у цитоплазму, активації імунної відповіді та підвищенні напруженості захисних механізмів клітини. Метою нового дослідження стало поглиблене вивчення молекулярних шляхів активації при вивільненні пошкодженої мітохондріальної ДНК у внутрішньоклітинний простір. Свою увагу вчені зосередили на ISG, експресія яких зазвичай активується наявністю вірусних збудників. Однак встановлено, що зазначені гени є сукупністю різних підгруп, окремі з яких можуть реагувати на наявність вірусів. Водночас та ж сукупність генів може активуватися в онкоклітинах, які розвинули стійкість до хіміотерапії із застосуванням ДНК-токсичних засобів, зокрема доксорубіцину.
Раніше було відомо, що терапевтичний ефект доксорубіцину зумовлений впливом на компоненти ядерної ДНК. Однак за результатами нової роботи встановлено, що лікарський засіб також спричиняє пошкодження мітохондріальної ДНК, активуючи експресію певного типу ISG. Зазначена підгрупа ISG, за висновками дослідників, виконує протекторну роль стосовно пошкоджень ядерної ДНК, таким чином сприяючи формуванню підвищеної резистентності до впливів хіміотерапевтичних засобів. Протягом експериментального спостереження вчені моделювали мітохондріальний стрес у клітинах меланоми. В результаті констатовано підвищення резистентності онкоклітин до застосування доксорубіцину як in vitro, так і у лабораторних гризунів з онкологічним процесом.
Коментуючи отримані дані, автори зазначили, що причини подібної резистентності зумовлені множинністю копій мітохондріальної ДНК у більшості клітин організму. Крім того, обмеження шляхів репарації мітохондріальної ДНК зумовлює її роль високочутливого акцептора стресорних генетичних впливів. У більшості випадків чутливість мітохондріальної ДНК до пошкоджень виступає важливим механізмом запобігання руйнації здорових клітин. Водночас екстраполяція цих даних на патологічні процеси в ракових клітинах означає, що доксорубіцин, первинно пошкоджуючи мітохондріальну ДНК та ініціюючи молекулярні сигнали тривоги, може бути менш ефективним щодо руйнування ядерної ДНК онкоклітин.
Висновки та перспектива подальших пошуків
Таким чином, головним висновком проведеного дослідження вчені презентували тезис про те, що шлях запобігання пошкодженню мітохондріальної ДНК або її вивільненню у цитозоль під час проведення хіміотерапії у пацієнтів з онкологічними захворюваннями може стати можливістю запобігання розвитку такого варіанта хіміорезистентності. Перспективи подальших досліджень автори вбачають у вивченні конкретних механізмів пошкодження і вивільнення мітохондріальної ДНК, а також шляхів репарації нуклеарної ДНК, опосередкованих впливами ISG.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
Salk Institute (2019) Mitochondria are the ‘canary in the coal mine’ for cellular stress: How some cancers resist chemotherapy. ScienceDaily, Dec. 14.
Wu Z., Oeck S., West A.P. et al. (2019) Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nat. Metab., 1: 1209–1218. DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8.
