Вагітність при розсіяному склерозі: рекомендації щодо лікування

Розсіяний склероз (РС) найчастіше діагностують у жінок молодого віку, багато з яких мають бажання завагітніти. Тому важливо, щоб планування вагітності активно обговорювалося при виборі способів лікування захворювання. Зазвичай кожна шоста вагітність у Великобританії є незапланованою, що слід враховувати при лікуванні жінок дітородного віку. Порівняно незначна ефективність модифікуючих препаратів, а також обмежені докази щодо безпеки у період вагітності раніше спонукали багатьох жінок відкласти терапію, поки вони не стануть задоволеними у сімейному плані. З іншого боку, доведено, що ранній початок лікування зменшує/затримує втрату працездатності.

Тому раннє призначення лікування викликає дилему: що робити, коли жінки з РС хочуть завагітніти у період застосування лікарських засобів? Більшість лікарських засобів, які застосовують при РС, відносять до категорії С згідно з класифікацією Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (Food and Drug Administration — FDA). Препарати, які відносяться до категорії С, рекомендовані для застосування у період вагітності, але ризик не виключається, дослідження не проводилися за участю людей, а потенційна користь лікарських засобів може бути причиною застосування вагітними, дані щодо безпеки у контексті вагітності та ризику для плода обмежені. Винятком є глатирамеру ацетат, який фахівці FDA відносять до категорії B: немає ризику у дослідженнях за участю тварин або немає ризику при контрольованих дослідженнях за участю вагітних.

Консенсусна група Асоціації британських неврологів (Association of British Neurologists) 5 січня 2019 р. у журналі «Practical Neurology» опублікувала рекомендації, метою яких є відповіді на дискусійні питання щодо тактики лікування вагітних із РС.

Модифікуючі лікарські засоби при РС та вагітність (таблиця)

Таблиця. Модифікуючі лікарські засоби при РС та вагітність

Інтерферон бета-1а та глатирамеру ацетат

Інтерферон бета-1а та глатирамеру ацетат не взаємодіють із гормональною контрацепцією.
Немає жодних результатів досліджень за участю людей щодо зниження фертильності у чоловіків чи жінок або збільшення кількості вроджених вад розвитку, або частоти мимовільних абортів внаслідок застосування інтерферону бета-1а та глатирамеру ацетату.
Попередні занепокоєння щодо збільшення кількості мимовільних абортів внаслідок застосування інтерферону бета-1а не спостерігалися у результатах ширших реєстрових досліджень.
Рекомендовано вважати безпечним продовження застосування цих лікарських засобів принаймні до зачаття, хоча на сьогодні лише глатирамеру ацетат має ліцензію щодо призначення у період вагітності.
Немає жодних доказів, які б свідчили про необхідність припинення застосування цих лікарських засобів при незапланованій вагітності.
Оскільки частота рецидивів знижується у період вагітності, продовження лікування інтерфероном бета-1а/глатирамеру ацетатом протягом всієї вагітності може бути непотрібним для деяких жінок із РС. Однак для жінок, які потребують терапії протягом всієї вагітності, немає доказів того, що вона призведе до спричинення шкоди для плода. До переваг такого підходу можна віднести можливе зниження частоти і тяжкості післяпологових рецидивів, хоча їх важко передбачити.
Якщо застосування інтерферону бета-1а/глатирамеру ацетату припиняється у період вагітності, знадобиться кілька місяців для досягнення повної ефективності лікарського засобу при повторному прийомі. Тому це може не знижувати частоту рецидивів протягом перших кількох місяців після пологів.
У характеристиках лікарських засобів наведені такі дані: глатирамеру ацетат слід призначати у період грудного вигодовування лише в тому разі, якщо вважається, що його користь переважає потенційний ризик; інтерферон бета-1а не рекомендовано застосовувати у період годування грудьми у зв’язку з його потенційним серйозним ризиком для немовляти

Наталізумаб

Жінок із РС слід попередити, що наталізумаб не взаємодіє з гормональною контрацепцією.
Чоловіків та жінок із РС слід попередити: у дослідженнях за участю людей відсутні докази, що наталізумаб призводить до зниження фертильності та виникнення вроджених вад розвитку.
Лікарі повинні обговорити плюси та мінуси припинення та продовження лікування наталізумабом жінки із РС (як це рекомендовано в описі характеристик лікарського засобу) оптимально перед зачаттям або альтернативно, як тільки вона повідомить, що вагітна. Це обговорення повинно включати:

>
У жінок із РС сприятливого гормонального впливу вагітності на зниження частоти рецидивів може бути недостатньо для того, щоб адекватно контролювати активність захворювання за допомогою наталізумабу.
Існує ризик значного підвищення частоти рецидивів, пов’язаних із припиненням застосування наталізумабу. Відновлення зазвичай відбувається через 12–16 тиж після припинення лікування.
Незважаючи на те що наявний лише незначний досвід, на сьогодні не виявлено жодного конкретного випадку вроджених вад, які б спостерігалися при застосуванні наталізумабу у період вагітності та схиляли до припущення щодо його тератогенності. Останні дані свідчать про можливий підвищений ризик мимовільного аборту внаслідок застосування наталізумабу, але це статистично значимо не відрізнялося від контрольної групи.

Наталізумаб не проникає через плаценту у І триместр, на відміну від ІІ чи ІІІ триместру. Щоб мінімізувати вплив на плід, рекомендовано призначати останню дозу лікарського засобу на 34-му тижні вагітності та відновити прийом незабаром після пологів: протягом 8–12 тиж після останньої дози, коли це можливо, щоб уникнути відновлення активності захворювання. Дія у пізні терміни вагітності пов’язана з незначними гематологічними порушеннями у немовлят.
Рекомендовано, щоб проведення регулярної магнітно-резонансної томографії головного мозку щодо прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії продовжувалося у період вагітності за необхідності.
Наталізумаб проникає у грудне молоко, та його концентрація підвищується з часом. Однак існують значні переваги грудного вигодовування. Незважаючи на те що деякі фахівці вважають, що слід припинити застосування наталізумабу у період годування грудьми, ці рекомендації наголошують: оскільки біологічна доступність при пероральному прийомі незначна, будь-яке проникнення наталізумабу у грудне молоко навряд чи призведе до його системного всмоктування дитиною

Фінголімод

Жінок із РС слід попередити, що фінголімод не взаємодіє з гормональною контрацепцією.
Чоловіків та жінок із РС необхідно попередити, що в дослідженнях за участю людей відсутні докази, що фінголімод призводить до зниження фертильності або збільшення кількості вроджених вад розвитку або частоти мимовільних абортів.
Інформація щодо безпеки фінголімоду у період вагітності є обмеженою, а жінкам із РС слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час прийому цього лікарського засобу.
Жінкам із РС, які планують завагітніти, слід порекомендувати припинити застосування фінголімоду як мінімум за 2 міс до зачаття та обговорити альтернативні методи лікування зі своїм лікарем.
Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити лікування у разі незапланованої вагітності.
Вагітність у пацієнток, які застосовують фінголімод, слід відносити до групи високого ризику.
Жінки не повинні застосовувати фінголімод у період годування грудьми

Терифлуномід

Жінок із РС слід попередити, що терифлуномід не взаємодіє з гормональною контрацепцією.
Чоловіків слід попередити, що терифлуномід може зменшити кількість сперматозоїдів, а перехід сперматозоїдів від чоловіка до жінки може призвести до наявності низького рівня терифлуноміду у жінки.
Жінки, які мають бажання завагітніти, отримуючи терифлуномід, повинні припинити його застосування та пройти процедуру пришвидшеної елімінації лікарського засобу, оскільки він має дуже тривалу ентерогепатичну циркуляцію. Вони повинні продовжувати використовувати контрацепцію протягом не менш ніж 6 тиж після того, як було виявлено, що концентрації терифлуноміду у сироватці крові становили менше 0,02 мг/л у двох вимірюваннях концентрації з інтервалом принаймні 14 днів.
Терифлуномід є тератогенним для тварин у дозах, еквівалентних дозам для людей. Рекомендовано з обережністю призначати цей лікарський засіб жінкам дітородного віку.
Жінок із РС слід попередити, що вони повинні використовувати ефективну контрацепцію під час терапії терифлуномідом та протягом 2 років після припинення лікування, якщо вони не пройшли процедури пришвидшеної елімінації.
Жінки з РС, які приймають терифлуномід та бажають надалі застосовувати модифікуючий лікарський засіб, повинні порадитися з лікарем щодо переходу на альтернативне лікування. Потім їм потрібно буде завершити процедуру пришвидшеної елімінації або продовжувати використовувати контрацепцію протягом не менш ніж 6 тиж після того, як було виявлено, що концентрації терифлуноміду у сироватці крові становили менше 0,02 мг/л у двох вимірюваннях концентрації з інтервалом принаймні 14 днів.
Рекомендовано жінкам із незапланованою вагітністю під час прийому терифлуноміду якнайшвидше пройти процедуру пришвидшеної елімінації, щоб знизити рівень лікарського засобу в крові (як це зазначено у характеристиках терифлуноміду).
Вагітність у пацієнток, які застосовують терифлуномід, необхідно віднести до групи високого ризику, що у свою чергу потребує направлення до акушера-гінеколога для проведення ультразвукової діагностики плода.
Жінки не повинні застосовувати терифлуномід у період годування грудьми

Диметилфумарат

Жінок із РС слід попередити, що диметилфумарат не знижує ефективності гормональної контрацепції. Однак розлад шлунково-кишкового тракту може виникнути протягом перших кількох тижнів лікування, і додаткові протизаплідні заходи рекомендовані у випадках порушення абсорбції пероральних контрацептивів.
Чоловіків та жінок із РС необхідно попередити, що в дослідженнях за участю людей відсутні докази, що диметилфумарат призводить до зниження фертильності або збільшення кількості вроджених вад розвитку, або частоти мимовільних абортів.
Дані щодо безпеки диметилфумарату у період вагітності є обмеженими, тому рекомендовано жінкам із РС використовувати ефективну контрацепцію під час прийому цього лікарського засобу, а якщо вони завагітніли, продовжувати призначене лікування, лише якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Жінкам із РС, які застосовують диметилфумарат та планують завагітніти, рекомендовано обговорити перехід на альтернативне лікування.
Невідомо, чи проникає диметилфумарат або його метаболіти в грудне молоко, але якщо це так, невідомо, яку шкоду це може заподіяти дитині. Жінкам із РС не рекомендовано застосовувати диметилфумарат у період годування грудьми

Окрелізумаб

Жінок із РС слід попередити, що невідомо, як окрелізумаб взаємодіє з гормональною контрацепцією.
Виробники рекомендують жінкам використовувати контрацепцію під час прийому окрелізумабу та протягом 12 міс після останньої інфузії.
Окрелізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом IgG. Відомо, що імуноглобуліни проникають через плаценту, тому існує імовірність впливу на плід, якщо лікарський засіб вводиться у період вагітності. Дані щодо застосування окрелізумабу у період вагітності є обмеженими. Зокрема, не зібрано даних про кількість В-клітин у немовлят, які зазнали впливу окрелізумабу, і потенційна тривалість виснаження В-клітин у немовлят невідома. Повідомлялося про тимчасове виснаження периферичних В-клітин та лімфопенію у немовлят, народжених матерями, які у період вагітності застосовували інші моноклональні антитіла проти CD20 (зокрема ритуксимаб). Здавалося б, розумно передбачити, що те ж саме можливе і для окрелізумабу.
Рекомендовано контролювати виснаження В-клітин у немовлят у зв’язку з потенційним ризиком внаслідок застосування матерями окрелізумабу у період вагітності. Щеплення вакцинами, що містять живі, атенуйовані віруси та живі атенуйовані бактерії, слід відкласти доти, поки кількість B-клітин у немовляти не відновиться.
Невідомо, чи проникає окрелізумаб або його метаболіти у грудне молоко. Результати дослідження за участю тварин свідчать про проникнення окрелізумабу у грудне молоко. Тому рекомендовано попередити жінок не застосовувати окрелізумаб у період годування грудьми

Алемтузумаб

Концентрація алемтузумабу в сироватці крові низька чи не визначається приблизно через 30 днів після курсу лікування. Виробники рекомендують жінкам застосовувати ефективну контрацепцію протягом 4 міс після курсу лікування алемтузумабом. Якщо вагітність настає протягом 1 міс після лікування, рекомендовано посилити акушерське спостереження.
Жінок із РС слід попередити, що алемтузумаб не погіршує ефективності гормональної контрацепції.
Протягом 4 років після циклу алемтузумабу жінки мають ризик розвитку аутоімунних захворювань щитоподібної залози (37%) та імунної тромбоцитопенічної пурпури (1%), синдрому Гудпасчера (0,1%) та інших аутоімунних захворювань. Вони можуть виникати у період вагітності та вплинути як на матір, так і плід (наприклад тиреотоксикоз у новонароджених). Рання ідентифікація важлива з продовженням моніторингу: розгорнутий аналіз крові та дослідження ниркової функції (за допомогою сечових тест-смужок) щомісячно, тести для оцінювання функції щитоподібної залози 1 раз на 3 міс.
Якщо у жінки з РС є захворювання щитоподібної залози, у період вагітності необхідно провести спеціалізований моніторинг стану плода.
Повідомлялося, що у хворого онкологічного профілю, який застосовував алемтузумаб, переливания крові призвело до летального кінця у зв’язку з реакцією «трансплантат проти хазяїна», хоча цьому пацієнту також було призначено флударабін. За потреби у проведенні гемотрансфузій рекомендовано застосовувати опромінені компоненти крові у пацієнтів, які отримують алемтузумаб.
Жінки з РС не повинні застосовувати алемтузумаб у період вагітності або під час годування грудьми

Кладрибін

Кладрибін включається у дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) та гальмує синтез і репарацію ДНК. Він є ембріолетальним у самок мишей та тератогенним, коли вводиться мишам.
Жінок, які застосовують кладрибін, слід попередити, що він не змінює ефективність гормональної контрацепції. Однак, враховуючи механізм дії кладрибіну щодо його потенційного ризику для плода, виробники рекомендують жінкам, які застосовують гормональну контрацепцію, додати бар’єрний метод контрацепції під час лікування кладрибіном та принаймні протягом 4 тиж після останньої дози. Жінкам не рекомендовано вагітніти протягом принаймні 6 міс після курсу кладрибіну.
Оскільки кладрибін перешкоджає синтезу ДНК, можна очікувати несприятливий вплив на гаметогенез. Тому чоловіки-партнери повинні вживати запобіжних заходів для запобігання вагітності у свого партнера під час лікування кладрибіном та протягом принаймні 6 міс після останньої дози.
Збільшення кількості нерухливих сперматозоїдів спостерігалося у тварин, які отримували кладрибін. Однак це не пов’язано зі зниженням фертильності цих тварин. Відсутні дані щодо народжуваності.
Жінки, які завагітніли після лікування кладрибіном, повинні припинити будь-яке подальше лікування. Дослідження на тваринах показали токсичну дію на репродуктивну функцію внаслідок застосування кладрибіну.
Згідно з характеристикою лікарського засобу, за потреби проведення гемотрансфузій рекомендовано застосовувати опромінені компоненти крові у пацієнтів, які отримують кладрибін.
Невідомо, чи проникає кладрибін у молоко людини. Через потенціал серйозних побічних ефектів у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, протипоказано годування грудьми під час лікування кладрибіном та протягом 1 тиж після останньої дози

Рекомендації щодо ведення вагітності

Консультування щодо вагітності

Під час або після встановлення діагнозу РС всіх жінок дітородного віку потрібно проконсультувати щодо планування вагітності. Консультації повторювати через регулярні проміжки часу (принаймні щорічно). Лікарі повинні враховувати безпеку всіх лікарських засобів щодо вагітності, які призначають жінкам дітородного віку.

Чоловіки та жінки з РС повинні знати

Наявність РС не впливає на фертильність (або ризик мимовільного аборту).
Саме захворювання та/або лікарські засоби можуть спричинити сексуальну дисфункцію, як безпосередньо (наприклад втрата лібідо, еректильна дисфункція, сухість піхви, неможливість досягти оргазму), так і опосередковано через інші симптоми РС (наприклад втома, спастичність, депресія).

Жінки дітородного віку з РС повинні знати

Не потрібно відкладати застосування модифікуючих лікарських засобів з огляду на бажання мати дітей у майбутньому.
Не рекомендовано раптово відміняти застосування лікарських засобів, коли жінка завагітніла (за винятком деяких лікарських засобів, див. нижче). Але вона повинна якомога швидше звернутися до лікаря для отримання консультації.
Жінки з РС повинні отримувати добавки з вітаміном D.
Результати дослідження показали, що хоча частота рецидивів знижується у період вагітності, приблизно у ¼ жінок буде рецидив протягом перших 3 міс після пологів. Протягом року (9 міс вагітності та 3 міс після пологів) ризик рецидиву такий самий, як і у жінки з РС, яка не вагітна.
У період вагітності при рецидивах можна призначати кортикостероїди.
Може бути підвищений ризик виникнення рецидиву після застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону для сприяння зачаттю.
Багато жінок вважають, що симптоматика РС покращується у період вагітності. Але деякі симптоми можуть і погіршуватися, наприклад втома, врівноваженість та симптоми з боку сечового міхура, особливо на останніх стадіях вагітності. Параліч Белла та компресійні нейропатії, наприклад синдром зап’ястного каналу, частіше виникають у кінці вагітності та можуть викликати нові симптоми, які потрібно відрізнити від рецидиву РС.

Лікування у період вагітності

Жінкам із РС слід рекомендувати дотримуватися стандартних порад для всіх вагітних.
Будь-яким жінкам із РС при рецидивах слід запропонувати внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі, що застосовується при РС, незалежно від триместру після виключення інфекції сечовивідних шляхів. При тяжких рецидивах, що не реагують на кортикостероїди, можна призначати плазмаферез.
Магнітно-резонансна томографія за необхідності не протипоказана у період вагітності, однак потрібно уникати введення контрастуючої речовини (гадоліній).
Якщо вагітна з РС має проблеми зі спастичністю м’язів або вираженою слабкістю, її необхідно направити до нейрофізіотерапевта на початку вагітності для оптимізації введення вагітності та пологів.

Знеболення

Стурбованість щодо підвищеної спастичності під час пологів може контролюватися за допомогою бензодіазепінів та/або епідурального анестетика.
Наявність захворювання не повинна впливати на спосіб введення або вибір анестезії за відсутності у жінки ознак інвалідності.
Жінки з ураженням спинного мозку або втратою відчуття нижче рівня Т_ХІ можуть не знати про початок пологів. Їх потрібно навчити розпізнавати інші симптоми, які будуть свідчити про початок пологів, наприклад зміни щодо шлунково-кишкового тракту, почервоніння тощо.
Акушерська команда повинна знати, що у жінок із РС є захворювання спинного мозку, вегетативна дисрефлексія, що слід враховувати при диференційному діагнозі щодо прееклампсії.

Післяпологові поради

Немає причин припиняти грудне вигодовування, якщо для лікування рецидиву після пологів потрібен метилпреднізолон (крім випадків, коли інвалідність перешкоджає безпечному годуванню грудьми).
Немає доказів, які б підтримували регулярне застосування метилпреднізолону у післяпологовий період для запобігання рецидивам.
Не рекомендовано призначати імуноглобулін для запобігання післяпологовим рецидивам.
Жінки з РС повинні продовжувати застосовувати вітамін D, а їх немовлятам слід призначати вітамін D за необхідності.
Наявні дані щодо підвищеного ризику післяпологової депресії у матерів та батьків із РС.

Існує широкий спектр симптоматичних методів лікування, що застосовуються при РС, фахівці Асоціації британських неврологів планують приділити їм увагу в подальших рекомендаціях.

З’являється все більше даних про те, що затримка початку застосування модифікуючих лікарських засобів та/або рутинне припинення їх прийому вагітними, або незапланована вагітність при РС асоціюються з підвищенням частоти рецидивів. Це впливає на втрату працездатності у жінок із РС. При призначенні лікування жінкам дітородного віку необхідно розглядати можливість вагітності: консультації повинні бути проведенні до моменту, коли жінка перестане використовувати контрацепцію. Існують проблеми, які пов’язані з вагітністю у пацієнток із прогресуючим РС або значним порушенням когнітивних функцій. Їх слід обговорювати індивідуально, виходячи за рамки цих рекомендацій.

Зверніть увагу на алгоритми лікування РС, з якими можна ознайомитися за посиланням.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Dobson R., Dassan P., Roberts M. et al. (2019) UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Neurol., Jan 5., [Epub. ahead of print]. doi: 10.1136/practneurol-2018-002060.

Катерина Давіденко