Актуальність
Фіброз міокарда (ФМ) — один із головних компонентів у прогресуванні більшості серцево‑судинних захворювань — викликає структурні зміни міокарда та судинної стінки. Кількісні та якісні характеристики ФМ відповідальні за зниження його еластичних властивостей із розвитком діастолічної дисфункції, погіршенням скоротливості міокарда з формуванням систолічної дисфункції з розвитком порушень ритму серця і погіршенням коронарного кровотоку у пацієнтів із серцевою недостатністю різної етіології.
Тому вже багато років важливим аспектом вивчення ФМ є не лише його інтерпретація як типового патологічного процесу, а й розгляд як системного ураження серця. При цьому особливий інтерес становить виявлення доступних для визначення біомаркерів ФМ. Вважають актуальним подальше вивчення ФМ, що направлено на підвищення ефективності діагностики та прогнозування його перебігу, а також патогенетично обґрунтованої терапії.
В основі ФМ лежить активація фібробластів, які в нормі входять у структуру клітинних елементів серцевого м’яза. Досі залишалися не вивченими патогенетичні механізми, що опосередковують процес трансформації міофібробластів серця. З останніми пов’язують сполучно-тканинну перебудову серцевого м’яза, і саме фібробласти/міофібробласти потенційно могли б служити мішенню для новостворюваних таргетних препаратів, що запобігають ФМ.
У зв’язку з цим актуальні результати дослідження вчених на чолі з Сонею Чотані (Sonia Chothani) з Медичної школи Дюка, Сінгапур (Duke National University of Singapore Medical School, Singapore), в якому на генетичному рівні вивчали зміни фібробластів міокарда людини.
Дослідження
На геномному рівні за допомогою секвенування рибонуклеїнових кислот (РНК) і аналізу функціонування рибосом вивчали зміни у транскрипції та трансляції РНК, які супроводжують процес активації фібробластів міокарда людини.
Додатковою метою роботи також була ідентифікація регуляторів профібротичних генів на етапі трансляції, для чого застосовували аналіз РНК-зв’язуючих білків. Авторами проведено дослідження активності рибосом у 30 пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією щодо наявності у них вищезазначених посттранскрипційних механізмів, відповідальних за профібротичні зміни в серцевому м’язі.
У ході роботи формувалися масиви даних трансляторів (сукупності всіх матричних РНК, що транслюються в певний момент) з детальною характеристикою структури нуклеотидів, які запускаються при опосередкованій трансформуючими чинниками росту-β1 еволюції міофібробластів. Це дозволило виявити динамічні зміни в механізмах транскрипції та трансляції РНК в певні часові проміжки в ході фібротичної відповіді на рівні нуклеїнових кислот і визначити заінтересовані транзиторні гени і гени ранньої відповіді.
Зазначимо, що близько третини всіх змін експресії генів в активованих фібробластах стосувалися регулювання трансляції, і динамічні варіації в роботі рибосом і збірці білків відзначали незалежно від функціонального стану РНК. Модифікація нуклеїнових кислот тими чи іншими білками спостерігалася в більшості випадків у регуляторних профібротичних генах на етапі трансляції (а не транскрипції).
Вірогідно, що одним з цих генів може бути ген MBNL2, який відіграє роль трансляційного активатора чи репресора. При вивченні рибосомальної активності в міокарді пацієнтів із дилатаційною кардіоміопатією виявлений подібний профіль посттрансляційних регуляторних зрушень, що лежать в основі фіброзу серцевого м’яза. У цьому випадку одну із ключових ролей відігравали такі РНК-зв’язуючі білки, як PUM2 (другий білок лінії Pumilio) і QKI (Quaking), які спільно регулюють трансляцію транскриптів‑мішеней в ураженому серці. Важливо відзначити, що виключення PUM2 і QKI пригнічує трансформацію міокардіальних фібробластів у фіброгенні міофібробласти, зокрема при впливі трансформуючого фактора росту-β1.
Висновок
Результати виконаного дослідження демонструють основне значення посттрансляційної регуляції процесів тканинної перебудови міокарда. Також представлено нові патогенетичні механізми в розвитку серцевої недостатності, на які в майбутньому потенційно можливий вплив таргетними препаратами, що дозволило б істотно поліпшити прогноз пацієнтів із кардіоміопатією і збільшило б їх очікувану тривалість життя.
- Chothani S., Schäfer S., Adami E. (2019) Widespread Translational Control of Fibrosis in the Human Heart by RNA-Binding Proteins. Circulation, 140: 937–951 (https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039596).
Анна Хиць
