Лікування системного червоного вовчака: рекомендації EULAR 2019

Для покращення віддалених результатів у пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) лікування повинно бути спрямоване на усунення симптомів та ознак захворювання, мінімізацію побічних ефектів від лікарських засобів, а також покращення якості життя.

Фахівці EULAR провели систематичний огляд літератури та у березні 2019 р. на своєму офіційному ресурсі «Annals of the Rheumatic Diseases» опублікували оновлені рекомендації щодо лікування пацієнтів зі СЧВ. У цій публікації розглянемо терапію, яку призначають при СЧВ без ураження нирок.

Ремісії при СЧВ

Повна ремісія — відсутність клінічної активності без застосування глюкокортикоїдів та імуносупресивної терапії, відзначається рідко. Відповідно, лікування при СЧВ має бути спрямоване на досягнення ремісії або, якщо це неможливо, на уникнення проявів захворювання в усіх органах.

При вовчаковому нефриті (люпус-нефриті) терапія повинна бути спрямована на досягнення:

• часткової ремісії (визначається як зниження протеїнурії на ≥50% вихідного значення та до субнефротичного рівня, зниження креатиніну в сироватці крові у межах 10% вихідного рівня) протягом 6–12 міс;
• повної ремісії (протеїнурія <500 мг/24 год та креатинін у сироватці крові в межах 10% вихідного рівня) протягом більше ніж 12 та до 24 міс.

Під час моніторингу ниркової реакції (відповіді) зниження протеїнурії (до <0,8 г/добу) після лікування важливіше, ніж залишкова гематурія.  Пацієнти з більш вираженою протеїнурією та довшою тривалістю захворювання менш реагують на лікування або проявляють більш віддалені реакції.

Більшість експертів вважають, що загострення СЧВ є показником підвищення активності захворювання, що зазвичай призводить до зміни способу лікування. До факторів ризику вищої частоти загострень СЧВ відносять: молодший вік при виникненні захворювання, відсутність застосування антималярійних препаратів, стійку генералізовану активність хвороби та серологічну активність (антитіла до дволанцюгової дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), низький рівень комплементів).

Лікарські засоби при СЧВ

Гідроксихлорохін

Гідроксихлорохін рекомендований для лікування всіх пацієнтів зі СЧВ. Відомі дані про декілька корисних ефектів лікарського засобу, але погана реакція (відповідь) на лікування не є рідкістю. Рівень гідроксихлорохіну у крові можна застосовувати для оцінювання відповіді, але даних наразі недостатньо, щоб рекомендувати регулярний моніторинг рівня цього засобу. Занепокоєння щодо токсичного впливу гідроксихлорохіну на сітківку при тривалій терапії привело до застосування більш чутливих методів скринінгу, причому поширеність аномалій сітківки перевищила 10% після 20 років безперервного використання методів. Основними факторами ризику ретинопатії є:

• тривалість лікування (відношення шансів (ВШ) 4,71 на кожні 5 років застосування);
• доза (ВШ 3,34 на кожні 100 мг добової дози);
• хронічне захворювання нирок (скориговане ВШ 8,56);
• наявне захворювання сітківки.

Враховуючи наявні докази: ризик токсичного ефекту лікарського засобу дуже низький при дозі <5 мг/кг маси тіла, тому добова доза гідроксихлорохіну не має перевищувати цю межу. Слід зазначити, що ефективність гідроксихлорохіну при СЧВ встановлена ​​у дослідженнях, в яких призначали цей лікарський засіб у дозі 6,5 мг/кг/добу. Тому залишається підтвердити, чи буде нижча доза приводити до таких же клінічних ефектів. У пацієнтів із тривалою ремісією може бути знижена доза гідроксихлорохіну, хоча жодне дослідження офіційно не розглядало цієї стратегії. Вибір хінакрину, альтернативного антималярійного засобу, може бути розглянутий у пацієнтів зі шкірними проявами і токсичним ураженням сітківки, асоційованим із гідроксихлорохіном.

Глюкокортикоїди

Глюкокортикоїди можуть забезпечити швидке зменшення вираженості симптомів, але середньо- та довгостроковою метою має бути мінімізація дози до ≤7,5 мг/добу, еквівалентної преднізолону, або припинення застосування цих лікарських засобів, оскільки тривала терапія глюкокортикоїдами може мати негативні наслідки, включаючи незворотні пошкодження органів. Ризики значно підвищуються при постійному застосуванні глюкокортикоїдів у дозі >7,5 мг/добу. Деякі дослідники припускають, що нижчі дози також можуть бути шкідливими. Тому можна розглянути два варіанти:

• внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном у різних дозах (залежно від ступеня тяжкості захворювання та маси тіла), яка враховує швидкі негеномні ефекти глюкокортикоїдів та дозволяє призначати нижчу початкову дозу і поступово знижувати дозу перорального глюкокортикоїду;
• раннє застосування імуносупресивних препаратів для поступового зниження дози та можливого припинення застосування перорального глюкокортикоїду.

Високі дози внутрішньовенного метилпреднізолону (зазвичай 250–1000 мг/добу протягом 3 днів) часто застосовують при гострих розладах (психоневрологічні, ниркові) після виключення інфекцій.

Імуносупресивні лікарські засоби

Подальше введення імуносупресивних лікарських засобів сприяє швидшому зниженню дози глюкокортикоїдів та може запобігти загостренню хвороби. Вибір лікарського засобу залежить від переважаючих проявів захворювання, віку та дітородного потенціалу пацієнта, безпеки і вартості. Метотрексат  та азатіоприн слід розглянути у пацієнтів із поганим контролем симптомів після спроб застосування глюкокортикоїдів і гідроксихлорохіну, або коли маловірогідно, що одного лише гідроксихлорохіну буде достатньо. Опубліковані дані зазвичай схиляють у бік призначення метотрексату, ніж азатіоприну, але застосування останнього дозволено у періоді вагітності.

Мофетилу мікофенолат є потужним імунодепресантом, який ефективний при ниркових та нениркових проявах СЧВ (хоча не при психоневрологічних).  У нещодавньому рандомізованому відкритому дослідженні щодо СЧВ без уражень нирок натрію мікофенолат із кишково-розчинною оболонкою мав переваги порівняно з азатіоприном у досягненні ремісії та зменшенні вираженості загострень. Однак його тератогенний потенціал (потрібно припинити застосування принаймні за 6 тиж до зачаття), а також вища вартість порівняно з азатіоприном та мофетилу мікофенолатом є обмеженнями для їх рекомендацій жінкам репродуктивного віку з ненирковими  проявами СЧВ.

Циклофосфамід необхідно розглядати при захворюваннях, які загрожують органам (особливо ниркові, серцево-легеневі або психоневрологічні розлади), і застосовувати лише як рятувальну терапію при рефрактерному СЧВ. У зв’язку з його гонадотоксичною дією слід із обережністю застосовувати жінкам та чоловікам фертильного віку. Одночасне застосування аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону послаблює виснаження яєчникового резерву, що має зв’язок із терапією циклофосфамідом і рекомендовано пацієнтам у передменопаузальний період. Інформація стосовно можливості кріоконсервації тканини яєчників повинна бути надана до початку лікування. Також слід враховувати інші ризики терапії циклофосфамідом, такі як злоякісні захворювання та інфекції.

Біологічні препарати для лікування при СЧВ

Існують дані, що підтверджують сприятливий вплив біологічних агентів, орієнтованих на В-клітини при СЧВ. Белімумаб слід розглядати у пацієнтів із СЧВ, які не мають ренальних проявів та у яких визначається недостатній контроль захворювання (тривала активність захворювання або часті загострення) до лікування лікарськими засобами першої лінії (зазвичай включаючи комбінацію гідроксихлорохіну та преднізолону з/без імуносупресивних препаратів) та за неможливості знизити добову дозу глюкокортикоїдів до прийнятного рівня (тобто максимум 7,5 мг/добу).

Пацієнти із персистуючим захворюванням можуть отримати користь від застосування белімумабу: більш вірогідно, що відреагують пацієнти з високою активністю СЧВ (наприклад SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index — індекс активності захворювання СЧВ) >10), які застосовують преднізон у дозі >7,5 мг/добу, серологічною активністю (низький рівень С3/С4, високі титри антитіл до дволанцюгової ДНК) та з вираженими шкірними, опорно-руховими та серологічними проявами.

Внаслідок негативних результатів рандомізованих контрольованих досліджень ритуксимаб на сьогодні рекомендований пацієнтам із тяжкими нирковими або екстраренальними (головним чином — гематологічними та психоневрологічними) проявами СЧВ, рефрактерними до інших імуносупресивних препаратів та/чи белімумабу, або у пацієнтів із протипоказаннями до цих препаратів. Як правило, до призначення ритуксимабу застосування більше ніж одного імуносупресивного препарату має бути невдалим, за винятком випадків тяжкої аутоімунної тромбоцитопенії та гемолітичної анемії, при яких ритуксимаб продемонстрував свою ефективність як при СЧВ, так і у пацієнтів із ізольованою імунною тромбоцитопенією. За наявності люпус-нефриту розглядають ритуксимаб після зазвичай невдалого застосування препаратів першої лінії (циклофосфамід, мофетилу мікофенолат) або рецидиву захворювання. Нещодавно ретроспективний аналіз показав, що повне виснаження В-клітин після лікування ритуксимабом у пацієнтів із люпус-нефритом пов’язане з вищими шансами на повну відповідь через 78 тиж.

У таблиці узагальнено різні лікарські засоби, що рекомендовано застосовувати при лікуванні пацієнтів із СЧВ без порушень нирок.

Таблиця. Лікарські засоби при СЧВ без ураження нирок

Зверніть увагу на лікування за наявності специфічних проявів у пацієнтів зі СЧВ (шкірні, психоневрологічні, гематологічні, ренальні).

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• Fanouriakis A., Kostopoulou M., Alunno A. et al. (2019) 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., Mar. 29 [Epub. ahead of print].

Катерина Давіденко