Шляхи пошуку універсальної вакцини проти грипу
Потреба в оптимізації розроблення вакцин проти вірусу грипу, здатних забезпечити найпотужніші можливості захисту від штамів та підтипів широкого спектра, залишається актуальною. Наближенню до цієї мети сприяє ідентифікація нових нейтралізуючих епітопів, які є мішенню дії захисних антитіл. Донині розроблення вакцин проти вірусу було зосереджено на вивченні гемаглютиніну. Однак нещодавно інший поверхневий антиген було взято за основу пошуків як потенційну мішень у розробленні універсальної вакцини.
У новому дослідженні, представленому вченими Науково-дослідного інституту Скріппса (The Scripps Research Institute), США, у співпраці з дослідниками Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі (Washington University School of Medicine in St. Louis), США, та Школи медицини Ікана Медичного центру Маунт-Сінай, Нью-Йорк (Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York), США, описано три моноклональних антитіла людини, виділених від H3N2-інфікованого донора. За результатами дослідження виявлено здатність зазначених антитіл зв’язуватися з нейрамінідазами різних субтипів вірусів грипу А і В. Крім того, доведено можливість моноклональних антитіл нейтралізувати вірус, слугувати медіаторами ефекторних імунних функцій, а також здатність інгібувати активність нейрамінідази, безпосередньо зв’язуючись із активним сайтом. На думку дослідників, подальший детальний опис структурних та функціональних властивостей сприятиме успішній розробці універсальних вакцин проти вірусу грипу на основі тропності до нейрамінідази. Отримані результати свідчать про новий підхід у боротьбі зі складними випадками зазначених вірусних захворювань, включаючи пандемії. Стаття опублікована в журналі «Science» 25 жовтня 2019 р.
Дизайн та результати дослідження
Пояснюючи специфіку дослідної тематики, автори, насамперед, зосередили увагу на властивостях протеїну, розміщеного на поверхні вірусних частинок. Цей протеїн зумовлює здатність інфікованих клітин організму-хазяїна вивільняти вірус для подальшого поширення. Доступні нині лікарські засоби групи інгібіторів нейрамінідаз, зокрема озельтамівір, діють шляхом прямого впливу на зазначений вірусний фермент. Водночас варіативний ряд нейрамінідаз відрізняється значним розмаїттям, визначаючи вірусний штам. Тому зазначені лікарські засоби не завжди ефективні, особливо враховуючи розвиток резистентності. Крім того, це зумовлює щорічну необхідність створення та виробництва нових вакцин, що відповідають найбільш актуальним та поширеним циркулюючим вірусним штамам.
У новому дослідженні, вивчаючи зразок крові від пацієнта, госпіталізованого з приводу грипу взимку 2017 р., вчені помітили його незвичні відмінності. Так, окрім вмісту антитіл проти гемаглютиніну — основного поверхневого протеїну вірусу грипу — визначалася наявність інших антитіл з невідомою мішенню дії. Після проведення скринінгу виявлених антитіл на комплементарність їх структури відомому спектру білків нейрамінідази було встановлено, що принаймні одне з виявлених трьох антитіл блокувало активність усіх відомих типів нейрамінідази вірусів грипу, які презентують різні штами людини і тварин.
Раніше передбачалося, що спектр активності антитіл обмежений підтипом вірусного штаму, наприклад H1N1. Однак антитіла широкого спектра дії з потенціалом активності між вірусними підтипами були невідомі, особливо можливості дрейфу противірусної активності між типами вірусів А та В. На наступному етапі дослідження з метою вивчення можливостей застосування таких антитіл у лікуванні у разі ускладненого перебігу грипу вчені провели доклінічний експеримент. Лабораторних гризунів інфікували вірусними антигенами в потенційно летальній дозі. За результатами спостереження констатовано терапевтичну ефективність всіх трьох оцінюваних антитіл проти багатьох штамів. При цьому одне антитіло, назване 1G01, виявляло противірусну активність проти всіх 12 протестованих штамів, які включали три відомі групи вірусу грипу людини, а також штами вірусу грипу птахів і тварин. Підкреслюючи важливість досягнення, автори зазначили, що в ході дослідження всі тварини вижили, навіть якщо вищенаведені антитіла вводили пізніше 72 год після інфікування.
Клінічне значення та перспективи практичної реалізації наукових результатів
Відомі нині інгібітори нейрамінідази рекомендовано застосовувати протягом перших 24 год від появи перших симптомів захворювання. Однак розроблення нового препарату, який можна ефективно застосувати і в пізніші терміни від початку захворювання, потребувало би чіткого розуміння безпосереднього механізму його впливу на нейрамінідазу. З цією метою співробітниками факультету інтегративної структурної та обчислювальної біології Науково-дослідного інституту Скріппса здійснено картування структури антитіл у момент зв’язування їх з нейрамінідазою. Встановлено, що кожне з антитіл формувало особливу спіраль, яка послідовно переміщувалася вздовж активного центру нейрамінідази, подібно до палиці вздовж зубчатої конструкції колеса.
У такий спосіб спіральні структури перешкоджали вивільненню нейрамінідазою нових вірусних частинок із поверхні клітин, тим самим порушуючи процес вірусної реплікації у клітинах організму-хазяїна. Таким чином, інактивація нейрамінідази досягалася без прямого контакту з варіабельними сайтами ферменту, блокуючи консервативний локус активного центру і досягаючи цим більшого спектра противірусної дії. Цей сайт нейрамінідази є практично незмінним серед віддалено споріднених штамів вірусу грипу. Це пояснюється його біологічною роллю, адже навіть мінімальні зміни його морфології можуть блокувати активність вірусного протеїну, інгібуючи здатність вірусу до розмноження.
Підсумовуючи отримані результати, автори представленої роботи зазначили, що чітке розуміння механізму дії універсальних антитіл до нейрамінідази відкриває альтернативний шлях до розроблення нових вакцин, застосування яких сприяло би синтезу в організмі людини подібних антитіл. Тому на цьому етапі дослідники працюють над розробленням напряму лікування та вакцини проти грипу на основі антитіл 1G01.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Scripps Research Institute (2019) By targeting flu-enabling protein, antibody may protect against wide-ranging strains. ScienceDaily, Oct. 25.
- Stadlbauer D., Zhu X., McMahon M. et al. (2019) Broadly protective human antibodies that target the active site of influenza virus neuraminidase. Science, 366 (6464): 499–504. DOI: 10.1126/science.aay0678.
Наталія Савельєва-Кулик
