Гострий лімфобластний лейкоз: основи хіміорезистентності
Застосування хіміотерапії дозволило суттєво підвищити показники ефективності лікування пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом — однієї з найбільш поширених онкологічних патологій у дітей. Відомо, що в окремих клінічних випадках можливий розвиток рецидивів захворювання. У дослідженні, результати якого опубліковані в журналі «Blood» 24 жовтня 2019 р., повідомляється про розвиток резистентності до хіміотерапії у пацієнтів з рецидивом гострого лімфобластного лейкозу внаслідок генетичних мутацій, викликаних попереднім курсом подібного лікування. У клінічному спостереженні, представленому науковими співробітниками Дитячого дослідницького госпіталю в Мемфісі (Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee), США, висвітлено динаміку перебігу гострого лімфобластного лейкозу у дітей та вперше акцентовано увагу на тому, що хіміотерапевтичне лікування, власне застосування тіопуринів, здатне ініціювати мутагенез із подальшим розвитком хіміотерапевтичної резистентності.
Дизайн та основні результати дослідження
Гострий лімфобластний лейкоз — одне з найбільш поширених онкогематологічних захворювань у дітей. Сучасні можливості лікування дозволяють підвищити показники виживаності юних пацієнтів до 90% протягом тривалого часу. Водночас прогноз лікування значно погіршується для дітей, у яких спостерігається розвиток рецидиву онкологічного процесу. Саме рецидив патології визначає 70–80% летальних наслідків у подальшому. Тіопурини — клас лікарських засобів, які призначають на більшості етапів лікування зазначеного онкогематологічного процесу. У представленому дослідженні проаналізовано результати терапії пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом та рецидивом захворювання.
З метою вивчення механізмів розвитку рецидивів при гострому лімфобластному лейкозі проведено повне секвенування геному 103 зразків зародкової лінії клітин та ультрапоглиблене секвенування 208 серійних зразків біоматеріалу від 16 пацієнтів. Встановлено, що специфічні для рецидиву соматичні зміни були пов’язані з 12 генами (NR3C1, NR3C2, TP53, NT5C2, FPGS, CREBBP, MSH2, MSH6, PMS2, WHSC1, PRPS1 та PRPS2), специфіка експресії яких змінюється у відповідь на застосування хіміотерапевтичних препаратів. Поширеність виявлених змін становила 17% у пацієнтів з найбільш ранніми рецидивами (<9 міс після первинного встановлення діагнозу), 65% — у пацієнтів із ранніми рецидивами (9–36 міс) та 32% — серед дітей з пізнім розвитком рецидивів (>36 міс). Конвергентні еволюційні зміни, за яких множинні субклони маскують мутації в одному й тому ж гені, що відповідає за розвиток хіміорезистентності, спостерігались у 6 пацієнтів із рецидивами та були підтверджені секвенуванням окремих клітин у одного пацієнта.
Математичне моделювання та аналіз мутаційних ознак показали, що розвиток хіміорезитентності при ранніх рецидивах часто передбачає особливу етапність процесу. Так, на першому етапі лікування клітинний клон набував властивостей персистенції, а в подальшому відбувався розвиток мутаційної резистентності онкоклітин під час терапії. Натомість у пацієнтів із найбільш ранніми рецидивами хіміорезистентність була зумовлена формуванням стійких клітинних клонів, які виникли до моменту рецидиву та до початку відповідного курсу хіміотерапії.
Крім того, дві нові мутації, специфічні для рецидиву, одна з яких пов’язана з терапією тіопурином, виявлені при ранніх та пізніх рецидивах, однак не визначалися у 2540 інших зразках онкоклітин та 129 відповідних зразках при рецидивах онкопроцесу, не пов’язаного з гострим лімфолейкозом. Нові мутації були зафіксовані у 27% випадків рецидивів гострого лімфобластного лейкозу та становили 46% набутих мутацій, що зумовлюють хіміорезистентність (NT5C2, PRPS1, NR3C1 та TP53).
Загалом за результатами проведеного аналізу продемонстровано, що у більшості пацієнтів розвиток рецидивів захворювання спостерігався через ≥9 міс від моменту встановлення первинного діагнозу. У близько 20% пацієнтів на тлі рецидиву онкологічного процесу відзначали розвиток пов’язаних із раніше проведеним лікуванням мутацій, при цьому окремі з них асоціювалися з розвитком хіміорезистентності. Подібні висновки обґрунтовано тим, що мутаційні зміни були специфічними та пов’язаними за часом із проведеною терапією. Крім того, виявлені мутації визначалися лише в геномах пацієнтів із рецидивом гострого лімфобластного лейкозу та були відсутніми в геномах пацієнтів груп порівнянь.
Клінічні висновки
Таким чином, отримані дані свідчать, що індуковані хіміотерапією мутації резистентності до специфічних лікарських засобів полегшують розвиток рецидиву онкологічного процесу у дітей з гострим лімфобластним лейкозом. На думку авторів, результати дослідження підкреслюють необхідність підбору менш токсичних методів фармакотерапії поряд із пошуком більш точних підходів у лікуванні цих пацієнтів. Серед потенційних напрямів у зазначеному ракурсі дослідники розглядають поглиблене вивчення можливостей імунотерапії, зокрема застосування CAR-T-клітинної терапії та біспецифічних антитіл. На думку вчених, результати проведеного дослідження свідчать про потенційну потребу індивідуалізації терапії у разі розвитку у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом фармакорезистентних мутацій, індукованих попередньою хіміотерапією.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Li B., Brady S.W., Ma X. et al. (2019) Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood, Oct. 24. DOI: 10.1182/blood.2019002220.
- St. Jude Children’s Research Hospital (2019) Chemotherapy sometimes set the stage for drug-resistant leukemia at relapse. ScienceDaily, Nov. 1.
Наталія Савельєва-Кулик
