Роль макрофагів у процесах пухлинного росту
Макрофаги відіграють важливу роль у реалізації багатьох клітинних функцій, включаючи підтримку гомеостазу та розвиток клітин. Водночас макрофаги проявляють виражену функціональну пластичність залежно від особливостей зовнішніх стимулів, що зумовлюють їх диференціацію в напрямі одного з двох прозапальних фенотипів — М1 чи М2. Макрофаги М1-типу активуються у відповідь на впливи ліпополісахаридів та γ-інтерферону. Натомість індукторами фенотипу М2 макрофагів можуть бути інтерлейкіни (IL-4 , IL-13, IL-10) та колонієстимулювальний фактор. Крім того, в осередках пухлинного росту макрофаги також виконують основні гомеостатичні функції, забезпечуючи ріст пухлини. Зокрема, відомо, що в мікрооточенні пухлини більшість таких клітин демонструють М2-фенотип, сприяючи процесам росту та метастазування через різні механізми. Встановлено, що наявність макрофагів, пов’язаних із пухлинним ростом, корелює з несприятливими показниками клінічного прогнозу у пацієнтів з різними типами онкологічних захворювань. Однак донині залишалися недостатньо вивченими безпосередні механізми пригнічення протипухлинного імунітету в мікрооточенні пухлин, а також чинники, які визначають вектор диференціації фенотипу макрофагів.
У нещодавно виконаному дослідженні вченими Університету штату Огайо (Ohio State University), США, було представлено пояснення відсутності в окремих пухлинах інфільтрації імунокомпетентних клітин та пов’язаної з цим неефективності таргетної протипухлинної імунотерапії. Результати дослідження опубліковано у виданні «Journal of Clinical Investigation» 22 жовтня 2019 р.
Молекулярний механізм пригнічення протипухлинного імунітету
Раніше було відомо, що мембранні протеїни PD1 («рrogrammed cell death 1») відіграють роль у клітинній диференціації імунокомпетентних клітин. Зокрема, функція PD-1 полягає у передачі сигналу блокування Т-клітинної імуноагресії. Таким чином, інгібітори PD-1 становлять окремий клас лікарських засобів, відомих як моноклональні антитіла, та застосовуються в онкології з метою селективної блокади зазначеного протеїну, активації імунної відповіді та знешкодження онкоклітин. Раніше проведеними дослідженнями встановлено, що основною причиною зниженої реактивності на застосування терапії моноклональними антитілами є нездатність CD8-клітин долати мікрооточення пухлини.
В експериментальному дослідженні модельованого онкопроцесу в лабораторних тварин продемонстровано, що передача специфічних молекулярних сигналів (hedgehog – Hh) у мієлоїдних клітинах є критичним чинником, який визначає вектор клітинної диференціації макрофагів у напрямку фенотипу М2 та подальшого росту пухлини. Крім того, виявлено, що Hh-індукована функціональна диференціація макрофагів сприяє пригніченню активності CD8+ Т-клітин шляхом інгібування факторів CXCL9 та CXCL10. Зокрема, в ході дослідження авторам вдалося продемонструвати, що передача Hh-сигналів пригнічує секрецію хемокінів макрофагами, асоційованими із пухлиною. У свою чергу, зазначений механізм є критичним фактором для розвитку подальшої інфільтрації CD8+. Водночас, блокуючи сигнальний шлях, опосередкований Hh, вдалося досягти зворотного розвитку процесу, посиливши при цьому активність проникнення CD8+ Т-клітин в мікрооточення пухлини.
Висновки та перспективи клінічних випробувань
Представлене дослідження проведене з використанням доклінічної моделі онкологічного росту у тканинах печінки та легень. Загалом отримані результати підкреслюють важливість ролі Hh-сигналів пухлин у специфічній диференціації макрофагів фенотипу М2 — механізму опосередкованої цими клітинами імуносупресії, — розкриваючи нові напрямки пошуку стратегій імунотерапії онкологічних захворювань. Перспективи подальших пошуків автори вбачають у розширенні формату досліджень до масштабу клінічного випробування. Зараз дослідники планують проведення І фази клінічного випробування, застосовуючи комбіновані стратегії із використанням PD-1 та інгібіторів Hh-лігандів у лікуванні хворих на рак легені та печінки.
- Petty A.J., Li A., Wang X. et al. (2019) Hedgehog signaling promotes tumor-associated macrophage polarization to suppress intratumoral CD8 T-cell recruitment. J. Clin. Invest., Oct. 22. DOI: 10.1172/JCI128644.
Наталія Савельєва-Кулик
