Актуальність
Сучасний лікувальний підхід при алергічних захворюваннях має в своєму арсеналі три головні стратегії: профілактичну, симптоматичну та етіологічну. Наука досягла настільки суттєвого прогресу в розумінні молекулярних механізмів розвитку алергії, наскільки це необхідно для проведення ефективної профілактики і десенсибілізації. Але останнім часом все більшого значення набуває саме симптоматичний напрямок протиалергічної терапії. Вона базується на використанні специфічних антитіл, здатних блокувати окремі імунні шляхи розвитку алергічного процесу. Активна розробка біологічних засобів, які специфічно блокують цитокіни безпосередньо або через їх рецепторний механізм, дійсно сприяла появі широкого спектра варіантів лікування при запальних захворюваннях. У недалекому майбутньому застосування цих засобів може змінити наші уявлення про діагностичний і терапевтичний підхід при бронхіальній астмі. Однак ефективне застосування біологічних методів вимагає від лікаря поглибленого розуміння патології цього захворювань. І хоча за останні десятиліття завдяки зусиллям дослідників ми отримати, здавалося б, вичерпну інформацію про патологічні механізми бронхіальної астми, однак розробка персоналізованих схем лікування стримується високою гетерогенністю запальних захворювань.
Бронхіальна астма: захворювання чи синдром?
Бронхіальна астма — це надзвичайно поширене (близько 300 млн осіб в усьому світі) хронічне і гетерогенне захворювання, яке спричиняє значний негативний соціальний вплив здебільшого в країнах з низьким і середнім рівнем життя, до яких належить і Україна. Економічний тягар бронхіальної астми за оцінками дослідників перевищує відповідний сукупний показник туберкульозу легень і ВІЛ/СНІДу. Ключовою особливістю патогенезу бронхіальної астми є запалення, що характеризується різноманітністю взаємодій хазяїна з антигенами навколишнього середовища і різниться за тривалістю і типом реагуючої тканини. Останнє зумовлює гетерогенність та неоднорідність цього захворювання. Насправді зрозуміло, що бронхіальна астма — це, швидше, синдром, ніж окреме захворювання, і для призначення найбільш дієвої терапії для кожного пацієнта спершу потрібно визначити ендотип його захворювання. Адже поряд з алергічним існує значна кількість неалергічних ендотипів бронхіальної астми… Але наразі наша увага буде зосереджена на імуноопосередкованій (алергічній) бронхіальній астмі 2-го типу.
Проблема «під мікроскопом»
Бронхіальна астма 2-го типу вирізняється наявністю імуноглобулінів Е (IgE) в крові та/чи позитивною шкірною пробою на антигени. У відповідь на появу антигенів у дихальних шляхах пацієнта-алергіка дендритні клітини стимулюють розмноження клітин-хелперів (Th-2), які, у свою чергу, секретують проалергічні цитокіни, наприклад інтерлейкіни (IL): IL-4, IL-5, IL-9, IL-13. Водночас ті самі цитокіни стимулюють продукцію вроджених лімфоїдних клітини 2-го типу (ILC-2), які утворюються з клітин-попередників у присутності так званих алармінів (наприклад тимусний стромальний лімфопоетин (TSLP), IL-33 та IL-25). Зауважимо, що обидва типи клітин – і ILC-2, і Th-2 — несуть на своїй поверхні IL-33 рецептор ST-2, а також рецептор простагландину D2 (також відомий як CRTH-2). Окрім того, ураження епітеліального бар’єра бронхів викликає подальшу активацію ILC-2 і TH-2, обтяжуючи астматичні прояви.
IL-4 є головним чинником бластної трансформації В-клітин і продукції IgE, молекули якого приєднуються до високоафінних рецепторів гладких клітин, активуючи дегрануляцію останніх. Миттєве вивільнення накопичених медіаторів, таких як гістамін, триптаза і гепарин, а також синтез de novo кількох ліпідних медіаторів включно із простагландинами і лейкотрієнами призводять до бронхоконстрикції. IL-5 — важливий фактор для визрівання і виживання еозинофілів. IL-9 забезпечує накопичення гладких клітин та еозинофілів. Рівень еозинофілії корелює з активністю процесів ремоделювання дихальних шляхів і виділення слизу. IL-13 відіграє важливу роль у розвитку фіброзу, гіперреактивності, метаплазії бокаловидних клітин і посилює виділення слизу в бронхах.
Показання біологічної терапії при бронхіальній астмі
Довгострокова ціль лікування при бронхіальній астмі — контроль над симптомами і мінімізація ризику ймовірного загострення, або фіксації обмеження потоку повітря. Водночас важливо уникнути побічних ефектів терапії. Комплексний підхід включає нефармакологічні засоби, тобто уникнення тригерів, поетапну терапію (етап 1–5) і поступове підвищення дозування препаратів. Перш за все застосовують інгаляційні глюкокортикостероїди в поєднанні з додатковим регулятором, починаючи з агоніста β2-адренорецепторів, потім додають антагоністи лейкотрієнового рецептора, або теофілін (у дорослих пацієнтів) і насамкінець застосовують системні глюкокортикостероїди. Загалом інструментальний контроль функції дихання і оцінка рівня коморбідності є ключовими факторами лікування при бронхіальній астмі. Близько 5% пацієнтів потребують ескалації до 5-го етапу, використання системних глюкокортикостероїдів і навіть можуть залишатися неконтрольованими, що означає тяжку форму бронхіальної астми відповідно до критеріїв її визначення Європейського респіраторного товариства/Американського торакального товариства (European Respiratory Society/American Thoracic Society — ERS/ATS). Саме для таких пацієнтів показана біологічна терапія. Нині мішенями для біологічної терапії при бронхіальній астмі 2-го типу є IgE (омалізумаб), IL-5 (меполізумаб і реслізумаб), α-рецептор IL-5 (бенралізумаб) та α-рецептор IL-4 (дупілумаб).
Характеристика препаратів біологічної терапії при бронхіальній астмі
Омалізумаб перший серед препаратів біологічної терапії, ліцензований для застосування при бронхіальній астмі середньої і тяжкої форми у пацієнтів віком від 6 років з рівнем IgE >30 МО/л. Дієвість препарату (зниження частоти загострень і випадків госпіталізації на 25%) підтвердили результати декількох досліджень. Застосування омалізумабу знижує ризик загострення бронхіальної астми при респіраторних вірусних інфекціях, ймовірно, за рахунок посилення антивірусної відповіді та рівня інтерферону-α дендритними клітинами. Визначений ризик анафілаксії внаслідок застосування омалізумабу не перевищує 0,1–0,2%.
Меполізумаб і реслізумаб — становлять собою моноклональні антитіла (mAb), які зв’язуються з IL-5, перешкоджаючи його фіксації на рецепторах. Зазначені препарати рекомендовані для пацієнтів із тяжкою формою бронхіальної астми і високим рівнем еозинофілів у крові (≥150 клітин/мкл для меполізумабу; ≥400 клітин/мкл для реслізумабу). За даними досліджень меполізумаб знижує частоту загострень при бронхіальній астмі приблизно на 50%, з незначним поліпшенням функції легень (збільшення об’єму фіксованого видиху за 1 с на 10 мл) і, відповідно, якості життя. У пацієнтів, які постійно приймають оральні глюкокортикостероїди, меполізумаб знижує їх дозування на 50% і паралельно знижує імовірність загострення без втрати контролю над бронхіальною астмою. Профіль безпеки меполізумабу аналогічний до плацебо.
Реслізумаб, подібно до меполізумабу, знижує частоту загострень і покращує показник об’єму фіксованого видиху за 1 с протягом 4 тиж, якщо рівень еозинофілів у крові пацієнта становить ≥400 клітин/мкл, що також покращує якість життя. Реслізумаб — єдиний препарат моноклональних антитіл для внутрішньовенного введення, а його дозування залежить від маси тіла пацієнта.
Бенралізумаб діє прицільно на α-рецептор IL-5. Афукозильовані молекули бенралізумабу, крім того, мають здатність взаємодіяти з рецепторами лімфоцитів — природних кілерів, що призводить до антитілозалежної клітинної цитотоксичністі і швидко знижує рівень еозинофілії в крові. Терапевтичний ефект бенралізумабу загалом аналогічний до інших блокаторів α-рецептора IL-5, особливо якщо рівень еозинофілії у крові при цьому становить ≥300 клітин/мкл. Пероральне застосування бенралізумабу також знижує дозування глюкокортикостероїдів і частоту загострень бронхіальної астми на 70%.
Дупілумаб прицільно діє на α-рецептор IL-4 і блокує передачу сигналів як IL-4, так і IL-3. Клінічне тестування при тяжкій і середній формах бронхіальної астми показало 50% зниження частоти загострень і значне покращення функції легень (збільшення об’єму фіксованого видиху за 1 с) у пацієнтів з еозинофілією ≥150 клітин/мкл протягом 2 тиж і рівнем оксиду азоту (FeNO) ≥25. У пацієнтів зі стероїдзалежною бронхіальною астмою застосування дупілумабу скорочує потребу в оральних глюкокортикостероїдах на 70%, частоту загострень — на 60% і покращує функцію легень. Дупілумаб характеризується позитивним профілем безпеки з побічними ефектами реакції у місті ін’єкції та перехідною еозинофілією.
Вибір лікування при тяжкій формі бронхіальної астми
Вибір найбільш ефективного біологічного лікування при тяжкій формі бронхіальної астми досі є складним завданням для клініцистів. За умови доступності до всіх наведених препаратів вибирати доведеться між анти-IgE, анти-IL-5/α-рецептор-IL-5 та α-рецептор-IL-4-спрямованою терапією. На сьогодні ми не маємо доступних результатів досліджень безпосереднього порівняння зазначених груп препаратів. Фенотип і ендотип пацієнта лишаються єдиними критеріями для підбору найбільш раціонального біологічного лікування. Таким чином, перший необхідний крок — пересвідчитися, що пацієнт справді має бронхіальну астму 2-го типу, а потім охарактеризувати його основний субендотип (переважно алергічний, еозинофільний або гіперреактивний зі скороченням гладких м’язів і продукцією слизу).
Переважно алергічний фенотип характеризується бронхіальною астмою з раннім початком, наявністю алергії в анамнезі і/або клінічно значущих критеріїв визначення ERS/ATS, рівнем IgE в сироватці крові >100 МО/мл, поєднанням алергічного риніту, помірно високого вмісту FeNO (до 50 ppb) і водночас невисокого рівня еозинофілії (<300 клітин/мкл). Для таких випадків препаратом першого вибору є омалізумаб. Якщо ж у пацієнта виявляється еозинофільний тип бронхіальної астми, тобто з пізнім початком, відсутністю алергії в анамнезі, клінічно значущими критеріями визначення ERS/ATS, нормальним рівнем IgE у крові та високою еозинофілією (≥300 клітин/мкл), — слід призначити препарат анти-IL-5/α-рецептор-IL-5 дії.
Для пацієнтів з ознаками обох субендотипів за наявності алергічного/еозинофільного перекривання можливий вибір або анти-IgE, або анти-IL-5/α-рецептор-IL-5-терапії. Ефективність анти-IgE-терапії з профілем безпеки протягом тривалого часу доведена у пацієнтів з рівнем еозинофілів у крові ≥300/клітин і навіть у вагітних. Для терапії анти-IgE-препаратами існує задокументована стратегія оцінки ефективності після 16 тиж застосування, яка дозволяє прийняти рішення стосовно продовження лікування із застосуванням вибраного раніше препарату або перейти на інший. Однак дослідження наслідків такого переходу поки що відсутні.
Високий рівень еозинофілів у сироватці крові та наявність загострень в анамнезі передбачають високий терапевтичний ефект від застосування усіх трьох анти-IL-5 моноклональних антитіл. Таким чином рішення про вибір лікування слід приймати залежно від рівня еозинофілів у крові, одночасної наявності носових поліпів і маси тіла — як предикторів успішності лікування. Пацієнти з більш вираженими клінічними ознаками і симптоматикою, які впевнено можна віднести і на рахунок IL-4 і IL-13 (гіперплазія бокаловидних клітин, секреція слизу, скорочення гладких м’язів і гіперреактивність разом із рекрутингом еозинофілів), можуть отримати особливий терапевтичний ефект від застосування дупілумабу.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Eyerich S., Metz M., Bossios A., Eyerich K. (2019) New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy, 00: 1–15.
Олександр Гузій
