Анкіринові рецептори, біль та запалення
TRPA1 — хемосенсорний іонний канал, який функціонує як чутливий елемент, що диференціює структурно різні електрофільні подразники. Механізм активації каналу полягає у ковалентній модифікації залишків цистеїну, кластеризованих в аміно-кінцевому цитоплазматичному домені. TRPA1 є анкіриновим рецептором родини TRP-рецепторів. Його експресія найбільш виражена в ноцицепторах малого діаметра, клітинні тіла яких розміщені в задніх корінцях спинного мозку, а також в окремих гангліях. Останнім часом з’являється все більше даних про важливість TRPA1 в реалізації больової та холодової чутливості, а також у формуванні та підтриманні процесу запалення. Це зумовлює заінтересованість науковців у пошуку нових фармакологічних агентів, здатних вибірково блокувати TRPA1-рецептори, сприяючи зменшенню вираженості проявів больового синдрому та запалення.
У новій роботі, виконаній під керівництвом наукових співробітників Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), США, описано пептидергічний токсин (WaTx), один зі складових яду австралійського скорпіона Black Rock, який при проникненні через плазматичну клітинну мембрану активує TRPA1, конкуруючи за доступ до аналогічних рецепторних локусів, функціональність яких модифікується реактивними електрофілами. Враховуючи, що дія токсину викликає розвиток больової реакції за раніше невідомими механізмом, автори висловили сподівання щодо можливого використання зазначених особливостей як інструмента у вивченні патогенезу хронічного болю і запалення та потенційної розробки нового класу неопіоїдних анальгетиків. Статтю за матеріалами проведеного дослідження опубліковано у виданні «Cell» 22 серпня 2019 р.
Еволюційне значення та фізіологічні особливості токсину WaTx
Пояснюючи фізіологічну роль TRPA1, вчені зауважили, що активація зазначених рецепторів відбувається при безпосередній дії потенційно небезпечних хімічних сполук, зокрема класу хімічних речовин, відомих як реактивні електрофіли та здатних завдавати суттєвих пошкоджень клітинам організму. Прикладом може слугувати сигаретний дим, який достатньою мірою насичений реактивними електрофілами, які можуть активувати TRPA1, вистилаючі поверхню дихальних шляхів, і спричиняти напади кашлю та розвиток стійкого запалення дихальних шляхів. Крім того, ці рецептори здатні активуватися складовими окремих їдких продуктів рослинного походження, таких як гірчиця, імбир, васабі, цибуля, часник.
Обговорюючи біологічну роль описаного токсину, дослідники зазначили, що безліч представників тваринного світу використовують яд для нападу на здобич. Однак WaTx, імовірно, застосовується виключно з оборонною метою. Раніше було відомо, що у більшості представників тваринного світу наявні ті чи інші форми рецепторів TRPA1. Водночас встановлено, що WaTx здатний активувати лише тип рецепторів TRPA1, наявних у ссавців, що і пояснює, насамперед, захисну роль цього токсину. Більшість хімічних сполук (від іонів до макромолекул) потрапляють у клітину в процесі ендоцитозу або шляхом взаємодії з білковими каналами. Однак WaTx містить особливу послідовність амінокислот, що дозволяє долати клітинну мембрану і проникати у клітину. На думку вчених, подібна здатність безпосередньо долати мембрани є досить незвичною для пептидних токсинів і за своїми властивостями дещо нагадує ВІЛ-протеїн Tat. Натомість у структурі WaTx відсутні послідовності, подібні до тих, які були ідентифіковані в Tat і будь-яких інших протеїнах, що відрізняються такою проникністю. За словами вчених, саме зазначена особливість подібних пептидів може бути використана для транспорту в клітини необхідних лікарських засобів.
Безпосередній механізм дії WaTx полягає в алостеричній взаємодії з TRPA1. Відомо, що за умов впливу специфічних рослинних та зовнішніх подразників, тропних до TRPA1, відбувається активне проникнення у клітину іонів натрію та кальцію, що спричиняє активацію больових реакцій. Водночас концентрації кальцію переважають, що зумовлює розвиток запального процесу. Однак алостерична взаємодія із названими рецепторами токсину WaTx зумовлює стійке розкриття каналів, що нівелює переваги у транспорті іонів кальцію. В результаті цього спостерігаються достатньо високі рівні кожного з типів іонів і розвиток больової реакції, однак рівень кальцію залишається недостатнім для розвитку запального процесу. На думку вчених, отримані результати можуть сприяти кращому розумінню патогенезу гострого болю, а також взаємозв’язку між хронічним болем та запаленням, що раніше вважалось експериментально нероздільним. Окрім того, дослідники висловили припущення щодо можливостей майбутньої розробки нових анальгезивних препаратів.
Експериментальні висновки та практична екстраполяція
Загалом у ході дослідження встановлено, що токсин WaTx зумовлює стабілізацію TRPA1-рецепторів в особливому біофізично активному стані, що відрізняється тривалим розкриттям іонних каналів та низькою проникністю для іонів Ca2+. Отже, дія WaTx викликає не лише гострий біль, але й больову гіперчутливість. При цьому не спостерігається еферентного вивільнення нейропептидів та розвитку нейрогенного запалення, що зазвичай відбувається при дії токсичних електрофілів.
Підсумовуючи отримані результати, дослідники зазначили, що висновки проведеної роботи демонструють яскравий приклад конвергентної еволюції, за якої вплив хімічно розрізнених подразників тваринного чи рослинного походження спрямований на єдиний ключовий алостеричний регуляторний сайт, що дозволяє диференційно модулювати активність іонних каналів. Крім того, автори вказали на потенційний клінічний потенціал дослідження, адже токсин WaTx можна розглядати як унікальний фармакологічний зонд, що дозволяє аналізувати особливості функціонування анкіринових TRPA1-рецепторів та їх внесок у розвиток гострого болю та хронічного больового синдрому.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- King J.V.L., Emrick J.J., Kelly M.J.S. et al. (2019) A cell-penetrating scorpion toxin enables mode-specific modulation of TRPA1 and pain. Cell, Aug. 22. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.014.
- University of California – San Francisco (2019) Scorpion toxin that targets ‘wasabi receptor’ may help solve mystery of chronic pain. ScienceDaily, Aug. 22.
Наталія Савельєва-Кулик
