Імуномодулятори у період вагітності та годування грудьми: фармакотерапія

Близько 4,5 млн людей у США мають автоімунні захворювання, а саме системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та запальні захворювання кишечнику. На сьогодні пацієнтам із цими розладами можна успішно проводити терапію за допомогою імуномодулюючих лікарських засобів. Оскільки автоімунна патологія частіше виникає у жінок репродуктивного віку, продовження прийому препаратів у період вагітності необхідне для терапії при цих захворюваннях для запобігання виникненню ускладнень вагітності та розвитку тератогенних ефектів. Під час консультації щодо планування вагітності або її перебігу жінкам з автоімунними захворюваннями необхідно надати інформацію про безпеку та ефективність застосування імуномодулюючих лікарських засобів у період вагітності та годування грудьми.

26 червня 2019 р. фахівці Американської колегії акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists) на своєму офіційному ресурсі опублікували рекомендації щодо імуномодулюючої терапії у період вагітності та годування грудьми.

Більшість імуномодулюючих препаратів можна безпечно застосовувати у період вагітності, інші лікарські засоби суворо протипоказані вагітним, а деякі — ще недостатньо вивчені. Під час прийняття рішення щодо застосування будь-якого препарату в період вагітності лікар повинен врахувати гестаційний вік, визначити ризики як для жінки, так і для плода та розуміти клінічну картину захворювання. Крім того, консультації необхідно проводити до та після вагітності, оскільки значна частина цих препаратів має тривалий період напіввиведення. Загалом імуномодулюючі лікарські засоби стосовно ризику розвитку тератогенного ефекту, виникнення ускладнень у період вагітності та сумісності з грудним вигодовуванням можна розглядати за чотирма категоріями:

1. Препарати з низький ризиком.
2. Нові імуномодулятори з доведеним низьким ризиком.
3. Препарати з невизначеним ризиком.
4. Препарати з високим ризиком (зазвичай протипоказані у період вагітності).

Імуномодулюючі препарати з низьким ризиком

Зазвичай жінки у період вагітності продовжують приймати лікарські засоби з низьким ризиком виникнення негативних наслідків для жінки та плода, оскільки переваги терапії, спрямованої на захворювання, набагато перевищують будь-які ризики, пов’язані з прийомом лікарських засобів.

Прийом пероральних глюкокортикостероїдів, таких як преднізон, преднізолон або метилпреднізолон, рекомендовано у період вагітності. Ці лікарські речовини перетворюються в неактивні форми за допомогою 11-бета-гідроксистероїд-дегідрогенази, наявної у плаценті. Тривале лікування глюкокортикостероїдами у період вагітності призводить до підвищення ризику збільшення маси тіла, розвитку імуносупресії, виникнення артеріальної гіпертензії, прееклампсії, гіперглікемії, виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту у вагітної, передчасного розриву плодових оболонок, затримки розвитку плода. Попередні дані щодо застосування глюкокортикостероїдів у І триместр вагітності свідчили, що застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку щелепно-лицевих розщілин у плода. Але результати сучасних досліджень не продемонстрували цього зв’язку.

Сульфасалазин — представник аміносаліцилатів, який найчастіше застосовують для лікування запальних захворювань кишечнику у вагітних. Хоча цей препарат і проникає до плаценти, але не спричиняє тератогенного ефекту. Оскільки сульфасалазин інгібує дигідрофолат-редуктазу, частина науковців рекомендують призначати фолієву кислоту жінкам, які приймають цей аміносаліцилат. Але немає остаточних даних щодо рекомендації призначення вітаміну B₉ у період застосування аміносаліцилату.

Азатіоприн — похідне меркаптопурину блокує реплікацію ДНК та пригнічує синтез пурину. Азатіоприн призначають вагітним для лікування при автоімунній патології та реципієнтам для профілактики відторгнення трансплантата.  Результати одних досліджень не свідчать про тератогенний ефект азатіоприну, але згідно з іншими даними існує підвищений ризик передчасних пологів та затримки розвитку плода, коли вагітна приймає азатіоприн.

Циклоспорин А пригнічує продукцію та вивільнення інтерлейкіну-2 та інгібує його активацію. Згідно з науковими даними прийом циклоспорину А у період вагітності не призводить до виникнення тератогенного ефекту, але підвищує ризик передчасних пологів та затримки розвитку плода. Під час лікування при офтальмологічній патології у вагітних циклоспорином А концентрація цього лікарського засобу не визначається в сироватці крові та сам препарат не чинить ніякого ризику для плода.

Гідроксихлорохін — протималярійний препарат, що зумовлює протизапальну дію. Його часто застосовують для підтримувальної терапії у пацієнтів з автоімунними захворюваннями. Хоча механізм дії цього лікарського засобу до кінця не вивчений, але результати численних досліджень не свідчать про тератогенні властивості. Важливо відзначити, що гідроксихлорохін більш ефективний, ніж глюкокортикостероїди у профілактиці рецидивів автоімунних захворювань вагітних.

Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа – нові імуномодулятори з доведеним низьким ризиком

На сьогодні пацієнтам з автоімунними захворюваннями призначають препарати класу інгібіторів фактора некрозу пухлини-альфа (tumor necrosis factor-α — TNF-α): інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб, цертолізумаб та голімумаб. Інгібування TNF-α приводить до збільшення кількості циркулюючих Т-регуляторних клітин та відновлення здатності пригнічувати вироблення цитокінів. Усі інгібітори TNF-α  проникають у плаценту, крім цертолізумабу, оскільки в ньому відсутній Fc-фрагмент, необхідний для транспортування до плаценти.

Згідно з результатами подальших досліджень, дані щодо зв’язку між застосуванням інгібіторів TNF-α та розвитком аномалії хребців, анальної атрезії, вад серця, трахеостравохідної фістули, атрезії стравоходу, аномалії нирок та дисплазії кульшових суглобів у плода не підтверджені.

У ретроспективному багатоцентровому когортному дослідженні за участю жінок із запальним захворюванням кишечнику науковці порівнювали вагітність та пологи між нелікованими пацієнтками (318), вагітними, які застосовували азатіоприн (187) та пацієнтками, які приймали інгібітори TNF-α (66). Не виявлено жодного зв’язку між передчасними пологами та застосуванням інгібіторів TNF-α (скориговане відношення шансів (СВШ) 1,6; 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,9–2,8). Але, згідно з результатами проспективного когортного дослідження, ризик передчасних пологів виявився вищим у жінок, які приймали один із п’яти доступних препаратів класу інгібіторів TNF-α принаймні у І триместр вагітності (СВШ 1,6; 95% ДІ 1,1–2,5).

Імуномодулюючі лікарські засоби з невизначеним ризиком

Циклофосфамід у печінці перетворюється на фосфорамідний іприт, який є алкілуючою речовиною, що інактивує ДНК. Також, цей препарат інгібує В-лімфоцити. Застарілі наукові дані свідчать про те, що слід уникати застосування циклофосфаміду у І триместр вагітності у зв’язку з можливою тератогенною дією препарату. У результатах оглядових досліджень не відзначено виникнення побічних ефектів при застосуванні циклофосфаміду у ІІ і ІІІ триместр вагітності.

Ритуксимаб — гуманізоване моноклональне антитіло, яке зв’язується з антигеном В-лімфоцитів CD20. Кількість даних щодо безпеки застосування цього препарату у період вагітності та за 6 міс до вагітності недостатня, а безпека сумісності ритуксимабу з грудним вигодовуванням не вивчалася.

Белімумаб зменшує кількість В-лімфоцитів та інгібує перетворення їх у плазматичні клітини, які секретують імуноглобуліни. В одному випадку відзначена ефективність застосування препарату при лікуванні вагітної із системним червоним вовчаком, але з розвитком аномалії Ебштейна (вродженої вади серця) у плода. Досі невідомо, чи можна на підставі описаного випадку зробити висновок про тератогенний ефект белімумабу. Зв’язок між застосуванням белімумабу та розвитком ускладнень у періоди вагітності та годування грудьми залишається не вивченим.

Імуномодулюючі препарати з високим ризиком

Метотрексат зазвичай застосовують для забезпечення тривалої підтримувальної імуносупресії у пацієнтів з автоімунними захворюваннями. Проте його застосування у період вагітності строго протипоказане, оскільки метотрексат спричиняє тератогенний ефект та призводить до виникнення мимовільних абортів. Хоча немає опублікованих даних стосовно розвитку вроджених дефектів у плода внаслідок застосування метотрексату, але науковці рекомендують відкласти вагітність на 1–3 міс після скасування прийому цього лікарського засобу, оскільки метотрексат може міститися у печінці до 4 міс.

Мофетилу мікофенолат часто застосовують для підтримувальної терапії у пацієнтів із вовчаковим нефритом. Його дія пов’язана із пригніченням біосинтезу пурину. Як і метотрексат, мофетилу мікофенолат призводить до виникнення мимовільних абортів, а також має тератогенний ефект: спричиняє розвиток вроджених щелепно-лицевих розщілин, мікрогнатій, мікротій та аномалій зовнішнього слухового проходу. Вчені вважають, що вагітність має бути відстрочена на 6 тиж після припинення прийому мофетилу мікофенолату.

Лефлуномід пригнічує дигідрооротатдегідрогеназу — фермент, який необхідний для біосинтезу піримідину. Цей препарат зазвичай призначають для лікування при ревматоїдному артриті та шкірних проявах системного червоного вовчака. Проте лефлуномід не рекомендований вагітним у зв’язку з його тератогенною дією, про яку стало відомо після випадків розвитку вроджених аномалій обличчя у плода. Терифлуномід — метаболіт лефлуноміду — можна виявити в сироватці крові протягом 2 років після припинення прийому препарату.

В таблиці узагальнені дані щодо імуномодулюючих препаратів: зазначений тератогенний ризик та ризик розвитку ускладнень вагітності внаслідок прийому лікарського засобу, а також його сумісність із грудним вигодовуванням.

Загалом імуномодулюючі препарати, які не протипоказані вагітним, сумісні з грудним вигодовуванням: не підвищують ризик інфікування немовляти та не призводять до порушень розвитку нервової системи. Жінкам рекомендовано не припиняти прийом імуномодулюючих препаратів у період вагітності чи годування грудьми, незважаючи на наявні побоювання, що застосування цих лікарських засобів негативно впливає на імунну систему новонароджених. У майбутньому важливо залучати вагітних та жінок, які годують грудьми,- у дослідження для того, щоб рекомендації з акушерської практики були засновані тільки на фактичних даних.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• The American College of Obstetricians and Gynecologists (2019) Immune modulating therapies in pregnancy and lactation. ACOG Committee Opinion № 776. Gynecol., Mar 26, 133: e278–e295.

Катерина Давіденко