Тяжкий алкогольний гепатит (ТАГ) — стан, що характеризується жовтяницею та печінковою недостатністю, розвивається після тяжкого і тривалого зловживання алкоголем. Тяжкість алкогольного гепатиту умовно визначається значенням дискримінантної функції Мадрея: розраховується як 4,6 × (протромбіновий час пацієнта в секундах — нормальне значення протромбінового часу в секундах) + рівень загального білірубіну в міліграмах на децилітр. Пацієнти зі значенням ≥32 мають ТАГ і потребують лікування.
Супутня інфекція часто ускладнює перебіг ТАГ і призводить до смертності хворих. Таким чином, об’єктивне розпізнавання інфекції надзвичайно важливе для визначення терапевтичних втручань та раціонального призначення антибіотиків. Але існують складності у встановленні точного діагнозу та за наявності ТАГ у пацієнта — в оцінці як його реакції, так і реакції збудників інфекції.
Мікробіологічні методи прогресували від ідентифікації збудника в бактеріологічних посівах до визначення нуклеїнової кислоти за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Але існують труднощі, наприклад складно диференціювати саму інфекцію від запалення, викликаного внаслідок дисемінації патогенних мікроорганізмів зі шлунково-кишкового тракту. Нові методи раннього і точного визначення інфекції зможуть покращити лікування та діагностику цього важливого фактора смертності у пацієнтів із ТАГ.
Менеджмент підозрюваної інфекції у госпіталізованих пацієнтів значно змінився за останні 20 років. Практика відкладання призначення антимікробної терапії до отримання результатів аналізів, що підтверджують наявність інфекції, була замінена на необхідність невідкладного призначення антибіотикотерапії в часовому інтервалі, який називається «золотою першою годиною» («golden first hour»). Ця тактика призначення антибіотиків підтримується глобальними кампаніями, наприклад такою як «Пережити сепсис» (the Surviving Sepsis campaign). Також збільшили можливості надання інтенсивної терапії інфікованим хворим із загостренням хронічної печінкової недостатності. Тому всі зміни у клінічній практиці, що відбулися, не дозволяють порівняти дослідження, проведені за останні два десятиліття. Хоча показник загальної смертності від загострення хронічної печінкової недостатності знижується, деякі джерела повідомляють про стійкі високі показники розвитку сепсису в пацієнтів із цирозом.
1 серпня 2019 р. вчені з Великобританії в журналі «Seminars in Liver Disease» опублікували огляд літератури та рекомендації щодо менеджменту супутньої інфекції у пацієнтів з алкогольним гепатитом. У своїй роботі науковці:
- оцінили інфекції, які ускладнюють перебіг ТАГ та внутрішньолікарняні інфекції, що можуть мати зв’язок з імуносупресивною терапією;
- визначили фактори, пов’язані з розвитком інфекції;
- виділили біомаркери для діагностики інфекції;
- надали рекомендації щодо лікування пацієнтів з алкогольним гепатитом та супутньою інфекцією.
Інфекції, які проявляються у пацієнтів з ТАГ
Вчені з Франції вперше виявили різницю між наслідками інфекцій, наявних у пацієнтів у момент госпіталізації, та інфекцій, які виникли після початку лікування. Згодом англійські вчені проаналізували результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, в якому у 2011–2014 рр. брали участь 1092 пацієнти з ТАГ. Хворих випадковим чином розподілили на дві групи:
- група, де застосовували 40 мг преднізолону 1 раз на добу (547 пацієнтів);
- група, де застосовували 400 мг пентоксифіліну 3 рази на добу (546 пацієнтів).
У 12% хворих інфекція діагностована на початку дослідження та у 23% — розвинулась протягом лікування. Застосування преднізолону призводить до підвищення ризику розвитку інфекції у пацієнтів з алкогольним гепатитом незалежно від ступеня тяжкості. У хворих із наявною інфекцією в момент госпіталізації та які не отримували преднізолон, активна антибіотикотерапія на початку лікування не вплинула на смертність. Але у тих пацієнтів, які почали отримувати преднізолон та продовжували лікування антибіотиками, спостерігалося значне зниження показника 90-денної смертності порівняно з тими хворими, в яких антибіотикотерапію до початку застосування преднізолону було відмінено. Ці дані підкреслюють, що без ефективного лікування інфекція у пацієнтів із ТАГ становить небезпеку.
Інцидентна інфекція
Інфекції, які виникли після початку терапії кортикостероїдами протягом 90 днів, визначаються як інцидентні (епізодичні, випадкові, непрогнозовані). Часто вони є нозокоміальними та спричиняються мультирезистентними мікроорганізмами. Ці інфекції також можуть бути пов’язані зі зниженням функціональної активності імунної системи у зв’язку із застосуванням імунодепресивної терапії.
Частота інфікування між 28- та 90-м днем протягом лікування преднізолоном підвищилася приблизно на 70%. Інфекція, яка розвинулась протягом 7 днів після початку прийому преднізолону, знижує імовірність відповіді (реакції) пацієнта на лікування, що оцінюється за шкалою Лілля (Lille score). У пацієнтів, які лікувалися кортикостероїдами та в яких розвинулась інфекція, підвищилася смертність на 30% протягом 2 міс та в 2 рази — протягом 3 міс.
Вчені з Бельгії виявили інвазивний аспергільоз у 15 (21%) із 70 пацієнтів, які отримували кортикостероїди, та у 2 (11%) із 19 пацієнтів, яким не призначали терапії ТАГ. У цих клінічних випадках хворі були несприйнятливі до стандартної протигрибкової терапії, отримали ускладнення і померли.
Виявлено дві категорії пацієнтів із ТАГ, які протягом 90 днів отримали позитивний результат від лікування кортикостероїдами:
1. Низький рівень циркулюючої 16S-рибосомної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) бактерії свідчить про нижчий ризик інфікування протягом перших 7 днів. Припиняючи застосування преднізолону у пацієнтів із високим рівнем циркулюючої бактеріальної рибосомної ДНК, можна зменшити інфекційні ускладнення від преднізолону.
2. Припинення застосування преднізолону в пацієнтів із високим співвідношенням нейтрофілів до лімфоцитів призводить до підвищення виживаності.
Вихідні показники функціонування печінки впливають на призначення терапії преднізолоном. У пацієнтів з ТАГ, в яких індекс моделі діагностики термінальної стадії захворювання печінки (model for end-stage liver disease — MELD) становить <25, відзначають нижчий ризик смертності (9%) та можливий менш позитивний результат від терапії кортикостероїдами. З іншого боку, пацієнти з показником вік–сироватковий білірубін–міжнародне нормалізоване відношення–сироватковий креатинін (Age–Bilirubin–International Normalized Ratio–Creatinine) або показником алкогольного гепатиту Глазго (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score — GAHS) вище 6,71 та 8 відповідно протягом 28 днів показали перевагу в застосуванні при лікуванні стероїдами.
Предиктори розвитку інфекції
Імунотерапія — перспективний напрямок подальших терапевтичних досліджень із залученням пацієнтів із ТАГ. Слід враховувати ризики інфікування у пацієнтів із цією патологією, оскільки раннє їх виявлення сприяє безпечному призначенню імунотерапії.
У кількох дослідженнях вчені визначали клінічні предиктори розвитку інфекції у пацієнтів із ТАГ. Такі фактори, як вік, вихідний рівень функціонування печінки, покращення перебігу холестазу протягом 7 днів, ниркова функція та синдром системної запальної відповіді, корелюють з імовірністю розвитку інфекції після початку терапії. В одному дослідженні рівень функціонування печінки був ключовим предиктором імовірності розвитку інфекції. Нещодавно показано, що високий показник циркулюючої 16S-рибосомної ДНК бактерії незалежно від рівня функціонування печінки підвищує в 4 рази ризик розвитку інфекції у пацієнтів, які отримують під час лікування преднізолон.
Критерії діагностики інфекції
Зареєстровані показники інфікування в дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з ТАГ, значно варіюються: від 14 до 30% інфікованих хворих до лікування та від 8 до 51% пацієнтів після початку лікування. Існує декілька причин широкого діапазону зареєстрованих показників інфікування пацієнтів. Вони залежать від розбіжностей у призначенні профілактичних антибіотиків, резистентності до антимікробних засобів, тяжкості основного захворювання печінки, частоти використання панелей скринінгу інфекцій та критеріїв, які використовують для діагностики інфекції.
Діагностика інфекції у будь-якого госпіталізованого пацієнта потребує проведення ретельного аналізу симптомів, клінічного обстеження та основних досліджень, таких як загальний аналіз сечі, аналіз крові на стерильність, рентгенографія органів грудної клітки та за наявності асциту — клітинне та бактеріологічне дослідження асцитичної рідини. Також можуть знадобитися додаткові дослідження відповідно до наявних симптомів. Підвищений рівень С-реактивного білка та кількість лейкоцитів можуть свідчити про наявність інфекції. Однак її можна підозрювати за відсутності об’єктивних доказів: наявні зміни в життєвих показниках, підвищений рівень білірубіну в сироватці крові або погані показники функціонування нирок.
Лабораторна ідентифікація збудника є золотим стандартом для діагностики інфекції, однак згідно з дослідженнями англійських вчених збудник визначається у 40% випадків. Попередні дослідження включали виявлення критеріїв синдрому системної запальної відповіді у пацієнтів, в яких збудник був не ідентифікованим. Наприклад, вчені з Іспанії починали лікування у разі інфекції у пацієнтів із визначеним вогнищем інфекції або з температурою тіла >38 °C, а французькі вчені призначали терапію всім пацієнтам з температурою тіла >38,5 °C. Північноамериканський консорціум з вивчення термінальної стадії захворювання печінки (the North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease — NACSELD) визначив такі критерії діагностики інфекції:
1. Спонтанна бактеріємія: позитивний аналіз крові на стерильність без джерела інфекції, АБО
2. Спонтанний бактеріальний перитоніт: поліморфно-ядерні клітини асцитичної рідини >250 клітин/мкл з/без позитивного бактеріологічного дослідження асцитичної рідини, АБО
3. Інфекції нижніх дихальних шляхів: новий легеневий інфільтрат за наявності принаймні одного з таких ознак (кашель, виділення мокротиння, задишка, плеврит) з
а) хоча б однією ознакою, виявленою при аускультації (хрипи або крепітація) або
б) з однією ознакою інфекції (температура тіла >38 °C або <36 °C, озноб або кількість лейкоцитів >10 000 клітин/мм3 або <4000 клітин/мм3 у крові) за відсутності антибіотиків, АБО
4. Clostridium difficile: діарея, спричинена C. difficile assay, АБО
5. Бактеріальний ентероколіт: діарея чи дизентерія з позитивним результатом бактеріологічного дослідження калу на сальмонели, шигели, ієрсинії, кампілобактерії або патогенну кишкову паличку АБО
6. Шкірна інфекція: лихоманка з флегмоною, АБО
7. Інфекція сечових шляхів: лейкоцити >15 клітин у полі зору з позитивним результатом фарбування за методом Грама або бактеріологічного дослідження сечі, АБО
8. Внутрішньочеревні інфекції: дивертикуліт, апендицит, холангіт тощо, АБО
9. Вторинний бактеріальний перитоніт: >250 лейкоцитів/мкл в асцитичній рідині за наявності внутрішньочеревного джерела перитоніту та при бактеріологічному дослідженні асцитичної рідини визначаються збудники.
Найчастіше у пацієнтів з ТАГ виникають легеневі інфекції (становлять приблизно 40%) та спонтанний бактеріальний перитоніт. Escherichia coli — найпоширеніший збудник інфекцій у пацієнтів із ТАГ.
Пацієнти, які не відповідають критеріям діагностики інфекції, але мають ознаки синдрому системної запальної відповіді
Пацієнти, які не відповідають критеріям діагностики інфекції, але мають ознаки синдрому системної запальної відповіді, можуть мати субклінічну (латентну) інфекцію. Побоювання з приводу нелікованої інфекції призводять до частих призначень антибіотикотерапії, особливо при дотриманні принципів кампанії «Пережити сепсис». Маркери синдрому системної запальної відповіді є сильними предикторами інфекції у пацієнтів з ТАГ. Підвищення показника С-реактивного білка в сироватці крові викликає підозру на наявність інфекції, яка повинна спровокувати проведення термінового скринінгу для діагностування інфекції. Результати клінічних досліджень свідчать про невідповідність між часткою пацієнтів, у яких діагностовано інфекцію, та часткою пацієнтів, яким призначили антибіотики. Наприклад, згідно з результатами англійського дослідження, 12% пацієнтів мали інфекцію до початку лікування, але 45% — отримували антибіотики. А в бельгійському дослідженні повідомлялося, що 88% пацієнтів отримували антибіотики.
Важко проводити диференційну діагностику між запаленням печінки внаслідок інфікування та запаленням, що виникає внаслідок захворювань кишечнику. Крім того, блокатори β-адренорецепторів, які призначають пацієнтам із портальною гіпертензією, знижують частоту пульсу. У пацієнтів із цирозом печінки, які не мають інфекції, можуть бути відхилені від норми показники частоти серцевих скорочень, температури тіла та частоти дихання внаслідок наявності гіпердинамічної циркуляції, печінкової енцефалопатії та напруженого асциту.
Вчені з Іспанії відзначили, що смертність протягом 90 днів лікування кортикостероїдами була значно вищою серед пацієнтів з ознаками синдрому системної запальної відповіді під час госпіталізації (35 проти 14,9% у хворих з ознаками та без) незалежно від ступеня дисфункції печінки і показника шкали Лілля. У клінічній практиці пацієнтам, які не відповідають критеріям діагностики інфекції, але мають ознаки синдрому системної запальної відповіді, можна призначати антибактеріальну терапію.
Біомаркери для діагностики субклінічної та клінічної інфекції
Пацієнти з ТАГ мають підвищені показники прокальцитоніну та С-реактивного білка в сироватці крові навіть за відсутності інфекції. З підвищеним ризиком розвитку інцидентної інфекції мають зв’язок підвищені показники ендотоксину в сироватці крові. Високий рівень сироваткового ендотоксину та 16S-рибосомної ДНК бактерії також корелює з показником шкали Лілля при прогнозуванні реакції пацієнтів на лікування кортикостероїдами. Підвищений рівень бактеріальної рибосомної ДНК до початку терапії прогнозує підвищення у >4 рази ризику виникнення інфекції після початку лікування кортикостероїдами.
Для покращення виявлення збудника рекомендовано застосування мультиплексної ПЛР, але методи на основі ПЛР за своєю суттю тривалі й високовартісні, тому їх користь для прийняття терапевтичних рішень обмежена. Нові методи ізотермічної ампліфікації нуклеїнових кислот у зв’язку з їх швидкістю та низькою вартістю привабливі для діагностики інфекцій у майбутньому.
Біомаркери для діагностики грибкової інфекції
У бельгійському дослідженні під час проведення інтенсивного скринінгу на інвазивний аспергільоз позитивні результати виявились у 15 (16%) із 96 пацієнтів із ТАГ. Усі ці хворі померли, а інвазивний аспергільоз розглядається як незалежний предиктор смертності.
На сьогодні існують такі біомаркери для виявлення грибкової інфекції: β-D-глюкан та галактоманан у сироватці крові. Галактоманан виявляється за допомогою імуноферментного аналізу, а β-D-глюкан вимірюють за допомогою лізату амебоцитів Limulus (the limulus amebocyte lysate). Однак чутливість та діагностична цінність позитивного результату визначення β-D-глюкану низькі, так що негативний результат β-D-глюкану не може розглядатися як причина виключення можливості інвазивного грибкового захворювання. Метааналіз 27 досліджень продемонстрував результати, згідно з якими чутливість галактоманану становить 61% у пацієнтів з доведеним або вірогідним інвазивним аспергільозом.
Лікування пацієнтів із супутньою інфекцією при ТАГ
Немає ніяких доказів, що збудники та їх стійкість до лікарських засобів у пацієнтів із ТАГ відрізняються від мікроорганізмів у хворих на цироз печінки. Тому рекомендації щодо ведення пацієнтів із цирозом печінки у стадії декомпенсації залишаються актуальними для пацієнтів із ТАГ. Дві емпіричні стратегії антибіотикотерапії рекомендовані для пацієнтів з ТАГ:
1. Класична стратегія, що охоплює застосування цефалоспоринів першого, другого або третього покоління, амоксицилін/клавуланову кислоту або хінолони.
2. Стратегія лікування пацієнтів із ТАГ та супутньою інфекцією, спричиненою мультирезистентними збудниками, включає в себе піперацилін/тазобактам, карбапенеми, цефтазидим або цефепім±глікопептиди, лінезолід чи даптоміцин.
Подальші рекомендації висвітлюють позицію Європейської асоціації з вивчення печінки (the European Association for Study of the Liver):
- пацієнтам із позагоспітальною інфекцією — інфекцією, яка розвивається протягом перших 48 год після госпіталізації, слід призначати лікування згідно із класичною стратегією.
- пацієнтам із внутрішньолікарняною інфекцією — інфекцією, що розвивається після перших 48 год після госпіталізації, необхідно призначати антибіотикотерапію, яка впливає на мультирезистентні збудники.
Останні дані свідчать про значне збільшення випадків виникнення у пацієнтів із цирозом печінки інфекцій, що спричинюються мультирезистентними збудниками. В Європі у 2011–2017 рр. показник визначення мультирезистентних мікроорганізмів під час бактеріологічних досліджень підвищився з 30 до 38%. Ці дані відповідають результатам глобального епідеміологічного дослідження, згідно з якими поширеність інфікування мультирезистентними збудниками у всьому світі становить 34%. Ці інфекції мають зв’язок із вищою частотою розвитку септичного шоку та з вищою смертністю пацієнтів із цирозом печінки у стадії декомпенсації під час лікування у стаціонарі. Результати аналізу проведених досліджень свідчать, що для пацієнтів з наявною інфекцією до госпіталізації рекомендовано продовжувати застосування антибіотиків поєднано з преднізолоном.
Антибіотикопрофілактика може поліпшити прогноз лікування пацієнтів із ТАГ двома способами: по-перше, знизити ризик розвитку бактеріємії, по-друге, знизити бактеріальне навантаження в шлунково-кишковому тракті та зменшити дисемінацію патогенних мікроорганізмів, які в подальшому призводять до інфікування. Але в наш час остаточного рішення щодо користі від застосування антибіотикопрофілактики всім пацієнтам, які отримують імуносупресивну терапію кортикостероїдами, немає.
Враховуючи, що пацієнти схильні до інфікування, не рекомендовано використовувати у цих хворих постійні катетери. В одному дослідженні призначали внутрішньовенне харчування із застосуванням внутрішньовенних катетерів. Незважаючи на те що вчені відзначили зниження показника білірубіну в сироватці крові та покращення азотного балансу у пацієнтів із ТАГ, але у виживаності та розвитку інфекцій у цих хворих не виявлено ніяких переваг. Тому використання постійних катетерів у пацієнтів з ТАГ необхідно максимально зменшувати.
Діагностика інфекцій у пацієнтів із ТАГ залишається недосконалою. Між проведеними клінічними дослідженнями існує значна гетерогенність, що призводить до мінливості результатів стосовно ефективності біомаркерів інфекції у хворих на ТАГ, лікування антибіотиками, критеріїв зараження. Встановлення етіології інфекції є важливим кроком до запобігання розвитку мультирезистентності мікроорганізмів. Тому необхідне проведення проспективних когортних досліджень з використанням стандартизованих критеріїв інфекцій для раціонального застосування антибіотиків та імуносупресорів.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Michelena J., Altamirano J., Abraldes J.G. et al. (2015) Systemic inflammatory response and serum lipopolysaccharide levels predict multiple organ failure and death in alcoholic hepatitis. Hepatology, 62(3): 762–772.
- Thursz M.R., Richardson P., Allison M. et al. (2015) Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Engl. J. Med., 372(17): 1619–1628.
- Vergis N., Atkinson S.R., Knapp S. et al. (2017) In Patients With Severe Alcoholic Hepatitis, Prednisolone Increases Susceptibility to Infection and Infection-Related Mortality, and Is Associated With High Circulating Levels of Bacterial DNA. Gastroenterology, 152(5): 1068–1077.
- Vergis N., Atkinson S.R., Thursz M.R. (2019) Assessment and Management of Infection in Alcoholic Hepatitis. Semin. Liver Dis., Aug 1 [Epub. ahead of print].
Катерина Давіденко
