Гострий кашель: фармакотерапія

Гострий кашель — причина понад 50% звернень пацієнтів до лікарів первинної ланки й основна причина звернень до провізорів в аптечних закладах. На жаль, значна частина безрецептурних препаратів (over the counter — ОТС) базується на звичаях і практиці та не підтримується клінічними дослідженнями достатньої якості, що відповідають стандартам сучасної доказової медицини.

У всьому світі використовують цілий ряд дублюючих термінів для опису клінічного синдрому гострої вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів. Нижче наведена термінологія, якою позначають різні аспекти одного і того ж загального синдрому.

Застуда — гостра вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів, яка включає симптоми запалення горла, чхання, озноб, нежить, кашель та погане самопочуття.

Згідно з визначенням у рекомендаціях Американської колегії торакальних лікарів (American College of Chest Physicians), гострий кашель — кашель, який триває протягом <3 тиж.

Гострий бронхіт — клінічний термін, який означає самообмежувальне запалення верхніх дихальних шляхів, що характеризується кашлем без пневмонії, причому остання діагностується виявленням осередкованого ущільнення під час огляду або при рентгенографії грудної клітки.

На сьогодні визнано, що різниці між гострим кашлем, гострим бронхітом та/чи звичайною застудою немає. Незначні патологічні відмінності зумовлені локалізацією вірусів, що інфікують дихальні шляхи. 90% випадків гострого бронхіту спричиняють віруси, 50% з яких становлять риновірусні збудники. Незважаючи на те що гострий бронхіт є самообмежувальним захворюванням, його симптоми спричиняють велике навантаження на організм і внаслідок цього — фінансовий тягар, зумовлений пропусками на роботі та в школі. У 85% випадків пацієнти помилково починають лікуватися антибіотиками, що з часом призводить до розвитку антибіотикорезистентності.

У публікації представлені сучасні лікарські засоби проти кашлю, які відповідають постулатам доказової медицини. Матеріал підготовлено на основі опублікованого огляду літератури 5 серпня 2016 р. в журналі «BMJ Open Respiratory Research» вченими з Великобританії та Німеччини щодо європейських протикашльових засобів та огляду літератури стосовно сучасної фармакотерапії при кашлю, опублікованого у «The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice» (липень–серпень 2019 р.).

Нейрофізіологія кашлю

У пацієнтів із вірусними інфекціями дихальних шляхів на початкових стадіях з’являються біль у горлі, головний біль, чхання, нежить, закладеність носа. Кашель виникає тільки на 2-й або 3-й день, але згодом, починаючи з 4-го дня, стає найнеприємнішим та найтривалішим симптомом.

Основне розуміння нейронних шляхів, рецепторів, іонних каналів, які беруть участь у спричиненні кашлю, є важливим при виборі фармакологічних препаратів. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів призводять до вивільнення медіаторів запалення, що руйнують епітелій дихальних шляхів, підвищують чутливість хемочутливих рецепторів кашлю та нейронального шляху кашльового рефлексу.

Кашель виникає, коли чутливі нервові волокна блукаючого нерва (nervus vagus) у гортані та дихальних шляхах активуються хімічними речовинами або механічними подразниками — надлишками слизу та/або чужорідним тілом. На підставі доклінічних досліджень, які проводили на морських свинках, вчені виявили дві категорії волокон, важливих для лікування за наявності кашлю: немієлінізовані хемочутливі волокна С та Aδ-мієлінізовані волокна, рецептори яких активуються зміною pH та осмолярності. Ці волокна мають свої тіла відповідно в яремних та вузлових гангліях блукаючого нерва та синапсі у стовбурі мозку в ядрі одинокого шляху (tracus solitaris) і паратригемінальному ядрі. Широкий спектр іонних каналів, рецепторів та нейротрансмітерів залучено до шляхів, які контролюють кашель.

Надмірний кашель при захворюванні є наслідком повторної активації нейронних шляхів, що опосередковують кашель. Існують два основних механізми, за допомогою яких це може відбуватися:

підвищена дія хімічних подразників або надлишку слизу на чутливі нервові закінчення;
зміна збудження нервових шляхів, що впливає на чутливі нерви дихальних шляхів та/чи їх зв’язки з центральною нервовою системою.

Таким чином, гіперчутливість аферентних сенсорних нервів є головним механізмом виникнення кашлю при гострому бронхіті. Через келихоподібні клітини та підслизові залози відбувається легка та помірна секреція слизу. Вироблення слизу при застудних захворюваннях відзначають у перші 48–72 год. Оцінювання групи плацебо (n=774) у декількох дослідженнях при застуді після 1-го дня не показало збільшення продукування мокротиння. Таким чином, при вірусних інфекціях дихальних шляхів відхаркування мокротиння (за його наявності) відбувається протягом короткого періоду з невеликою кількістю секрету.

Існує мала кількість доказів у рандомізованих контрольованих дослідженнях медикаментозної терапії при гострому кашлі, які відповідають сучасним стандартам. Також наявні географічні відмінності у призначенні лікування. Наприклад, у Німеччині безрецептурні секретолітики та муколітики, такі як амброксол та N-ацетилцистеїн, — найпопулярніші серед OTC-препаратів. На відміну від цього, у Північній Америці пероральні ОТС-препарати I покоління H₁-антигістамінні засоби (седативні) застосовують найчастіше. Але ці обидві стратегії лікування підтверджуються малою кількістю доказів.

Як можна оцінити ефективність протикашльових препаратів?

За ці роки використовували три інструменти для вивчення протикашльової дії препаратів. Суб’єктивні методи, такі як візуально-аналогова шкала (Visual analogue scale) або просто опитування пацієнтів із приводу їхньої думки (впливає лікарський засіб на кашель чи ні), спочатку були критеріями ефективності, яким віддавали перевагу, та велика кількість препаратів отримала ліцензію на цій основі. На жаль, багато досліджень погано сплановані: недостатня кількість учасників, часто запрошують пацієнтів із різними захворюваннями (хронічний бронхіт, туберкульоз і рак легені). Зрозуміло, що такі дослідження були б недопустимі на сьогодні. Таким чином, доказова база для багатьох традиційних протикашльових препаратів недостатня згідно із сучасною доказовою медициною.

На сьогодні розроблено два об’єктивні методи оцінювання кашлю:

1. Учасник вдихає підвищену концентрацію речовини, яка призводить до виникнення кашлю: лимонна кислота чи капсаїцин — гострий екстракт червоного перцю. Дія лікарського препарату на чутливість кашльового рефлексу порівнюється з ефектом плацебо. Ця методологія чудово оцінює характеристики досліджуваного лікарського засобу, такі як період дії препарату, і часто використовується при розробленні нових методів лікування.

2. На сьогодні Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) назвало стандартом для оцінювання протикашльової ефективності препаратів метод кількісного визначення зміни частоти кашлю за допомогою акустичних систем моніторингу кашлю. На жаль, оскільки цей метод розроблено відносно нещодавно, існує дуже мало протикашльових ОТС-препаратів, розглянутих згідно із цією методикою.

Намагаючись сприяти раціональному призначенню лікарських засобів, вчені опублікували огляд літератури щодо лікарських засобів, які найчастіше застосовують у терапії пацієнтів із гострим кашлем. Розглянуто три аспекти ефективності лікарських засобів у пацієнтів із гострим кашлем:

вплив на кашльовий рефлекс із використанням тесту на кашель;
об’єктивний (реєстрація кашлю);
суб’єктивний (оцінювання симптомів, критерії якості життя).

Ефективність протикашльових препаратів

Кодеїн

Кодеїн вважають архетипним протикашльовим засобом, але існує недостатньо свідчень щодо його активності. У печінці людини ферментом цитохрому P450 2D6 кодеїн перетворюється на морфін. Морфін протягом століть застосовували для лікування пацієнтів із кашлем, що доведено в рандомізованих контрольованих дослідженнях. Досвід щодо лікування хворих із хронічним кашлем свідчить про те, що морфін ефективний лише у приблизно ⅓–½ пацієнтів. Чи така ж ефективність і при гострому бронхіті та кашлю при застуді — невідомо.

Незважаючи на широке застосування кодеїну, існує недостатня кількість клінічних доказів, які підтверджують його значну протикашльову активність при пероральному прийомі. У деяких дослідженнях повідомляється, що препарат не впливає на кашель або на позив до кашлю, тоді як в інших виявлено значущий ефект.

У двох дослідженнях із добре розробленим дизайном, у яких брали участь пацієнти з інфекціями верхніх дихальних шляхів, застосування 30 мг кодеїну 4 рази на добу протягом 4 днів не впливало ні на об’єктивну початкову реєстрацію кашлю, ні на подальше оцінювання кашлю пацієнтами та не перевищувало плацебо-сироп. У другому дослідженні порівнювали застосування кодеїну перорально (50 мг) із плацебо-сиропом у 82 учасників у паралельних групах, використовуючи всі три методи оцінювання кашлю. Ефективності вищої, ніж у плацебо не спостерігалося.

Система цитохрому, яка перетворює кодеїн на морфін, є високополіморфною. У деяких пацієнтів кодеїн швидко метаболізується — більша частина кодеїну перетворюється в морфін при першому проходженні через печінку, в інших хворих — повільно. Таким чином, при призначенні цього препарату пацієнту, який раніше його не застосовував, неможливо прогнозувати ступінь опіатних та побічних ефектів. Як передозування, так і недостатнє дозування, відбувається непрогнозовано. Європейське агентство з лікарських засобів (The European Medicines Agency) обмежило застосування кодеїну дітьми саме з цієї причини, тоді як FDA не рекомендує застосовувати кодеїн для усунення кашлю у дітей віком до 18 років та обмежує його використання у дорослих. Діти, в організмі яких лікарський препарат швидко метаболізується, мають ризик розвитку седації та пригнічення дихання. Небезпека від прийому кодеїну значно переважає докази клінічних досліджень щодо його ефективності.

Декстрометорфан

За допомогою методу кількісного визначення зміни частоти кашлю — золотого стандарту в оцінюванні цього симптому — визначили, що тільки декстрометорфан значно пригнічує гострий кашель. Декстрометорфан схвалений FDA у 1958 р. За останні 50 років це найпоширеніший засіб, який міститься в більшості протикашльових OTC-препаратів. Він структурно пов’язаний з алкалоїдами опію, такими як морфін, але не взаємодіє з μ-рецептором. Препарат, отриманий з леворфанолу, який спочатку був призначений для застосування як альтернатива морфіну. Один із запропонованих механізмів протикашльової активності полягає в тому, що декстрометорфан діє на ядро одинокого шляху (tractus solitarius).

У трьох дослідженнях, які описували вчені з Великобританії, спостерігали 451 пацієнта за допомогою акустичних систем моніторингу кашлю. Виявили значне зниження частоти кашлю у хворих, які застосовували 30 мг декстрометорфану, порівняно з плацебо-групою. Для виявлення ефективності декстрометорфан застосовували у формі капсули, яка, на відміну від сиропу, не зумовлювала пом’якшувального ефекту. Це, ймовірно, пояснює відносно повільний початок дії, що спостерігався в цьому дослідженні. Подальші дослідження з декстрометорфаном проведено з іншою лікарською формою — сиропом, що поєднує швидкий початок дії пом’якшувального засобу з оцінюванням ефективності препарату. Ці позитивні результати підтверджені в метааналізі англійських вчених.

Проведено безліч досліджень фармакодинаміки та фармакокінетики декстрометорфану. Він проявив себе кращим у методі провокації капсаїцином. Декстрометорфан — препарат із відносно повільним початком дії, який досягає максимальної ефективності через 2 год. Завдяки відносно повільному проникненню через гематоенцефалічний бар’єр цей лікарський засіб зумовлює тривалий протикашльовий ефект, значно більший, ніж у плацебо — ще після 24 год.

Встановлено, що важко отримати суб’єктивні докази дії декстрометорфану у пацієнтів із гострим кашлем, спричиненим звичайною простудою. У багатьох джерелах літератури, де висвітлюється оцінювання суб’єктивних протикашльових ефектів лікарських засобів, у багатьох дослідженнях не дотримуються суворості у виконанні, використовуючи невелику кількість учасників часто з різними захворюваннями та оцінюючи симптоми без затвердженої методики. Мабуть, найбільша проблема будь-яких суб’єктивних методів оцінювання кашлю при застуді — висока частота спонтанних ремісій, ефект плацебо та заспокійливий вплив сиропів. У сучасних препаратах, які містять декстрометорфан, усі ці допоміжні варіанти використовують для посилення активності. Рекомендоване дозування декстрометорфану становить 0,5 мг/кг маси тіла до 30 мг 3–4 рази на добу.

Пентоксиверину цитрат

Пентоксиверину цитрат — неопіатний протикашльовий засіб центральної дії. Існує мало доказів клінічної ефективності цього препарату. Клінічні дослідження проводили понад 50 років тому. Дослідження на тваринах демонструють дію препарату на кашель, спричинений електричною стимуляцією або вдиханням лимонної кислоти, але згідно з досвідом ці дослідження погано прогнозують клінічну ефективність протикашльових препаратів.

Бутамірат

Препарати бутамірату широко застосовують у Європі як протикашльові ОТС-засоби. Вважають, що бутамірат має центральний механізм дії, та ні хімічно, ні фармакологічно не пов’язаний з механізмом опіоїдів. Бутамірат також зумовлює неспецифічну антихолінергічну і, таким чином, бронхолітичну дію. Ефективність цього препарату виявлена в ряді подвійних сліпих рандомізованих паралельних групових досліджень із кодеїном та іншими препаратами порівняння. Вплив бутамірату на чутливість кашльового рефлексу при вдиханні капсаїцину вивчено в плацебо-контрольованому рандомізованому перехресному дослідженні, де порівнювали 6 різних доз бутамірату із декстрометорфаном. Чотири варіанти дозування бутамірату пригнічували кашльовий рефлекс не більше, ніж плацебо, тоді як декстрометорфан був значно ефективнішим.

Леводропропізин

Леводропропізин — протикашльовий засіб периферичної дії, широко застосовуваний на Півдні Європи, особливо в Італії. В одному метааналізі італійські вчені узагальнили дані щодо досліджень, де застосовували цей лікарський засіб у дітей та дорослих. Проведено чотири дослідження: в одному брали учать діти, у трьох — дорослі, з них лише у двох дослідженнях порівнювали леводропропізин із плацебо. У педіатричному дослідженні брали участь 12 дітей із бронхіальною астмою, а в дослідженні з дорослими (n=40) у більшості учасників діагностовано хронічний бронхіт. Таким чином, не проведено плацебо-контрольованих досліджень, у яких була б доведена ефективність леводропропізину у пацієнтів із гострим кашлем.

Амброксол

Амброксол — активний метаболіт бромгексину та найпопулярніший препарат на німецькому ринку. Застосування амброксолу в осіб з обструктивними захворюваннями легень для запобігання загострень або з хронічним бронхітом для полегшення відхаркування описано здебільшого у джерелах літератури у 1970–1980 рр. У нещодавньому огляді клінічних даних про амброксол зазначено, що лише три із 24 досліджень амброксолу були задовільними. В одному із трьох задовільних досліджень німецькі вчені оцінювали пацієнтів із гострою інфекцією дихальних шляхів у чотирьох великих паралельних групах (близько 170 пацієнтів у кожній групі) в подвійному сліпому рандомізованому дослідженні. Дизайн цього дослідження:

30 мг амброксолу 3 рази на добу з 1-го по 3-й день, 20 мг 2 рази на добу з 4-го по 14-й день;
300 мг міртолу (стандартизований фітотерапевтичний дистилят, що містить 1,18 цинеолу) 4 рази на добу з 1-го по 14-й день;
250 мг цефуроксиму 2 рази на добу з 1-го по 6-й день;
прийом плацебо протягом 2 тиж.

Серед вторинних результатів були дані зі щоденника стосовно нічного кашлю та нападів кашлю протягом дня. Усі методи лікування препаратами були ефективними та значно кращими, ніж плацебо. В інших двох дослідженнях оцінювали короткочасне лікування пацієнтів із хронічними захворюваннями. Тому симптоматична ефективність амброксолу порівняно з плацебо у хворих із кашлем доведена лише в одному рандомізованому контрольованому дослідженні.

N-ацетилцистеїн

N-ацетилцистеїн — другий за популярністю препарат у пацієнтів із гострим кашлем у Німеччині. Кокрейнівський метааналіз трьох рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрував результати оцінювання кашлю у хворих із гострими інфекціями верхніх і нижніх дихальних шляхів у педіатричній популяції протягом 7 днів. Учені визначили статистично значущу користь від застосування лікарського засобу, але вважали, що вони отримали незначну клінічну значущість. Згодом в іншому Кокрейнівському огляді OTC-препаратів для лікування пацієнтів із гострим кашлем у 2014 р. не виявлено посилань на N-ацетилцистеїн.

Оксомемазин

У сліпому дослідженні французькі вчені порівнювали комбінацію оксомемазину та гвайфенезину із клобутінолом у 130 пацієнтів із «інфекційним кашлем». Згідно з результатами візуально-аналогової шкали, інтенсивність кашлю швидко знижувалася у групі оксомемазину, хоча у двох групах загальний час до припинення кашлю не відрізнявся. Інші французькі вчені представили результати неконтрольованих досліджень «нового антигістамінного засобу» у пацієнтів із кашлем при алергічних станах без будь-яких даних про учасників дослідження.

Гелицидин

Гелицидин — це мукоглікопротеїн, який отримують зі слимака Helix pomatia. Гелицидин застосовують у Франції понад 50 років. Дослідження in vivo відзначили протикашльову ефективність препарату у кішок, однак результати дослідження не опубліковані. Дані про плацебо-контрольоване дослідження у дорослих пацієнтів з різними діагнозами та обсерваційне дослідження у дітей також не опубліковані.

Дані досліджень 1950-х років свідчать про антибактеріальну дію цього препарату проти збудника коклюшу — Bordetella pertussis. Також проведено плацебо-контрольоване дослідження сиропу з об’єктивним підрахунком частоти нічного кашлю в лабораторії сну у пацієнтів (n=30) із хронічною обструктивною хворобою легень та об’єктивно задокументованим нічним кашлем. Щодо первинних результатів дослідження: частота і тривалість кашлю знизилися на >50%, але суттєвої статистичної різниці у вторинних суб’єктивних результатів не зафіксовано. Таким чином, немає опублікованих клінічних доказів, що підтверджують ефективність гелицидину у пацієнтів із гострим кашлем або гострим бронхітом.

Ментол

Ментол — монотерпен, який отримують із рослини Mentha arvensis. Охолоджувальна здатність ментолу здійснюється через специфічний «холодний» рецептор TRPM8, що належить до сімейства із транзиторним рецепторним потенціалом, розміщений на аферентних сенсорних нейронах, він збуджується при блокаді потенціалзалежних натрієвих каналів.

Ментол має давню історію і став основним інгредієнтом багатьох OTC-препаратів. Клінічні докази активності ментолу рідкісні, оскільки мало клінічних досліджень проведено відповідно до сучасних стандартів. У невеликому та погано контрольованому дослідженні пари ментолу зумовили зниження частоти виникнення кашлю, спричиненого капсаїцином. Частота кашлю, викликаного вдиханням лимонної кислоти, знижувалася при вдиханні парів ментолу у дорослих порівняно з повітрям та сосновою олією, а також у дітей відносно початкових даних. Але порівняно з плацебо ефективність ментолу не доведена. Немає опублікованих клінічних досліджень впливу ментолу або засобів, які містять його у пацієнтів із гострим кашлем.

Комбінації протикашльових засобів при простуді

Поєднання лікарських речовин — ефективна стратегія лікування пацієнтів із гострою вірусною інфекцією верхніх дихальних шляхів, оскільки симптоми вимагають різних терапевтичних підходів. Таким чином, додавання парацетамолу до протикашльового засобу для боротьби як із кашлем, так і з головним болем або міалгією, має терапевтичний сенс. Однак деякі комбінації на ринку є нелогічними та ґрунтуються на нерозумінні патофізіології кашлю. Тому необхідне подальше проведення досліджень безпеки та ефективності лікарських засобів.

Вчені з США оцінювали сироп у плацебо-контрольованому дослідженні за участю 432 пацієнтів. Сироп містив 15 мг декстрометорфану гідроброміду, 7,5 мг доксиламіну сукцинату, 600 мг парацетамолу та 8 мг ефедрину сульфату. Первинна кінцева точка (сукупність закладеності носа, нежитю, кашлю; оцінювання полегшення болю через 3 год після використання сиропу) виявила значний ефект у групі, де учасники отримували лікарські засоби (p=0,0002). Виявляли статистично значне поліпшення кожного окремого симптому через 3 год після застосування сиропу (p≤0,017). Наступного ранку лікування препаратами продовжувало зумовлювати клінічні та статистичні переваги (p≤0,003). Докази користі від тестового сиропу були явні, оскільки пацієнти відзначали загальне полегшення у нічний час (р<0,0001) й отримували більше задоволення від сну (р=0,002). Частота випадків побічної дії була у 2 рази нижчою у групі, в якій приймали сироп, відносно групи-плацебо. Зареєстровані ускладнення не перевищували 1% у популяції. Вчені рекомендують використовувати комбінації лікарських засобів, ефективність яких доведено у великих контрольованих та добре спланованих дослідженнях, що відповідають сучасним стандартам.