Хвороба Крона (ХК) характеризується насамперед хронічним запаленням шлунково-кишкового тракту з етіологією, яка до кінця не вивчена. Однак нові знання про імунну систему слизової оболонки кишечнику, особливо ті, які генетично зумовлені й пов’язані з активацією прозапальних білків, таких як туморнекротичий фактор (TNF)-α, з активацією якого пов’язують основні процеси запального характеру у стінці кишечнику. Розроблення біологічних препаратів, які пригнічують активність прозапальних факторів, стала кроком вперед у подоланні ХК. Впровадження у клінічну практику моноклональних антитіл, здатних пригнічувати активність TNF-α, таких як інфліксимаб (IFX), адалімумаб (ADA) та цертолізумаб (CZP), виявилися ефективними препаратами для індукції та підтримки ремісії ХК. Ще один клас біологічних препаратів, відомий як антиінтегринові антитіла (ведолізумаб), введений у клінічну практику відносно недавно. Засіб є гуманізованим рекомбінантним моноклональним антитілом до α-4-β-7-інтегрину і здатен блокувати міграцію лейкоцитів через ендотелій кишечнику.
Мета створення детальних уніфікованих рекомендацій у вигляді настанови, ініціатором створення яких виступили Бразильська дослідницька група з питань запальних захворювань кишечнику (Brazilian Study Group on Inflammatory Bowel Disease), Бразильська федерація гастроентерології (Brazilian Gastroenterology Federation) та Бразильське товариство колопроктології (Brazilian Coloproctology Society), — сприяти кращому розумінню медичних працівників ролі біологічних препаратів для лікування пацієнтів із ХК та спрощення прийняття рішення при призначенні препаратів на базі моноклональних антитіл. Очолив проект створення настанови Сирла Зальтман (Cyrla Zaltman), Бразилія, які були надруковані у виданні «Revista da Associação Médica Brasileira» (Журнал Бразильської медичної асоціації) 2019 р.
Застосування біологічних препаратів, які блокують активність TNF-α
Інфліксимаб
IFX — це химерне моноклональне антитіло у складі його мишачого компонента та людського IgG1 із високою активністю щодо блокування TNF-α людини.
Індукція ремісії
Перше дослідження (багатоцентрове подвійне сліпе), присвячене вивченню ефективності застосування IFX у пацієнтів із ХК середнього і тяжкого ступеня і рефрактерного до препаратів 5-АСК (5-аміносаліцилова кислота) та стероїдів, проведено у 1997 р. При цьому доведена ефективність IFX порівняно з плацебо при інфузії в дозах 5 і 10 мг або 20 мг/кг маси тіла без ефекту дозозалежності. Частота позитивної клінічної відповіді при спостереженні впродовж 4 тиж становила 64% у пацієнтів, які отримували 5–20 мг/кг IFX порівняно із 17% групи плацебо, а стійка ремісія розвинулася у 33 і 4% пацієнтів відповідно. При цьому кількість побічних ускладнень була однаковою в обох групах. У подальших дослідженнях також підтверджена висока ефективність IFX при інфузії 5 та 10 мг/кг щодо сприяння загоєнню нориць (черевної стінки та періанальної зони) упродовж 18 тиж спостереження: їх зменшення у об’ємі ≥50% або повне закриття спостерігалося у 60% пацієнтів порівняно із 26% групи плацебо. При цьому повне закриття дефекту на шкірі супроводжувалося формуванням внутрішнього абсцесу та його дренуванням у просвіт кишки у 11% пацієнтів. Найпоширенішими ускладненнями від застосування імунобіологічної терапії були головний біль, формування абсцесів, інфекція верхніх дихальних шляхів та втома.
Призначення імунобіологічної терапії під час ремісії
Одним з основних досліджень, у якому доведена ефективність IFX для підтримки ремісії, є рандомізоване клінічне випробування ACCENT I з оцінкою тривалого клінічного застосування IFX у дозі 5 мг/кг для внутрішньовенного (в/в) застосування у пацієнтів із ХК та наявними норицями. Доведено, що першочергові зміни щодо зменшення нориць отримані у 58% хворих на кінець 1-го тижня спостереження, і ця ситуація зберігалася у 25% пацієнтів на кінець терміну спостереження. На завершення спостереження (54 тиж) 40% пацієнтів у групі IFX зберігали стійку клінічну ремісію і не потребували застосування кортикостероїдів проти 15% групи плацебо. Істотних змін стосовно досягнення ремісії доза (5 або 10 мг/кг) IFX не зумовила.
Частота розвитку інфекційних ускладнень не залежить від дози препарату (Дослідження ACCENT II, 2004)
Проведена оцінка ефективності підтримувальної терапії IFX у дорослих пацієнтів із ХК з однією чи кількома функціонуючими норицями у ділянці передньої черевної стінки чи періанальним розміщенням і тривалим (не менше 3 міс) лікуванням дозою IFX 5 мг/кг в/в на 0-; 2- та 6-му тижнях. Встановлено, що IFX не знижував ризику виникнення нових нориць. Однак зазначимо, що дослідження проведено не зовсім коректно: пацієнтів не розподіляли за формою нориць, що суттєво вплинуло на достовірність отриманих результатів.
Інфліксимаб у комбінованій терапії (подвійне сліпе рандомізоване клінічне дослідження SONIC: визначення ефективності монотерапії IFX, AZA та їх комбінованого застосування у пацієнтів із ХК середнього і тяжкого ступеня)
Комбінована терапія (IFX + AZA) перевершувала монотерапію IFX для індукції ремісії без кортикостероїдів через 26 тиж лікування (57 проти 45% відповідно; p<0,05, NNT=4 до 55).
Показник загоєння слизової оболонки кишечнику (визначається як зникнення виразок) був вищим при комбінованому лікуванні (IFX + AZA) порівняно із застосуванням кожного з них у монотерапії. Однак ризик розвитку тяжких інфекційних ускладнень також був вищим при комбінованій терапії і становив 3,9%.
Комбінована терапія IFX + AZA була також ефективнішою у разі потреби досягнення швидкої ремісії в дорослих пацієнтів із ХК, а також сприяла зниженню частоти рецидиву розвитку нориць та зменшенню додаткового прийому дози кортикостероїдів вдвічі. При цьому стійка ремісія зберігалася впродовж 24 тиж.
Раннє застосування IFX порівняно зі стандартним підходом до лікування (кортикостероїди + імуномодулятори, так звана стратегія посилення) дозволяє швидше досягти клінічного ефекту й ефективніше впливати на зниження активності запального процесу. Хоча показники ремісії через 1 рік були подібними (77 проти 64%; р=0,15) порівняно з такими при стратегії посилення, це дає змогу стримано ставитися до призначення кортикостероїдів і застосовувати їх лише у разі вимушеної необхідності. Ендоскопічне підтвердження кращого загоєння виразок на слизовій оболонці кишечнику також відзначали частіше у разі раннього призначення IFX.
Інфліксимаб для запобігання післяопераційним клінічним рецидивам
У багатоцентровому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні проведена оцінка ефективності застосування імунобіологічної терапії (IFX 5 мг/кг кожні 8 тиж упродовж 208 тиж) для запобігання післяопераційному рецидиву ХК після проведеної хірургічної резекції кишечнику. Зазначається, що починаючи із 76-го тижня лікування стан хворих після оперативного втручання на фоні застосування IFX значно покращився порівняно із групою плацебо, що асоціювалося зі зниженням клінічного ризику рецидиву захворювання. Однак це не вплинуло на зниження ризику рецидиву при ендоскопічному визначенні ступеня рецидиву за шкалою Rutgeerts: ≥2 балів; поява нової нориці або її рецидив, формування абсцесу. Однак застосування імубіологічної терапії IFX зумовило суттєве зменшення частки хворих із рецидивом захворювання порівняно з плацебо: 30,6 проти 60,0%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 18,6–40,2; р<0,001).
Рекомендації
- Призначається як ефективний засіб для досягнення ремісії та її підтримки при лікуванні пацієнтів із ХК з середньою і тяжкою формою перебігу, рефрактерною до базової терапії (В).
- Як ефективний засіб для зниження ризику розвитку фістул та зменшення прогресування їх функціонування при ХК (B).
- Для запобігання рецидиву ХК у пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання: ілеоколектомію (А).
- Комбінована терапія (IFX + AZA) сприяє кращим клінічним результатам порівняно з монотерапією IFX або AZA (А).
Адалімумаб
ADA — це повністю людське рекомбінантне моноклональне антитіло IgG1, яке виявляє високу здатність зв’язуватися із розчинним TNF-α.
Застосування для досягнення стану ремісії
Результат дослідження CLASSIC I (2006). Доведено, що доза 160/80 мг ADA дає змогу досягнути вищих показників клінічної ремісії та зменшення вираженості клінічної симптоматики порівняно з нижчими дозами. І має розглядатись як ідеальна для індукції ремісії. При цьому частота побічних явищ при застосуванні дози 80 і 160 мг була однаковою (А).
Застосування ADA у пацієнтів, які не відповідають на терапію IFX і мають високий рівень активності захворювання (індекс Беста 220–450), дозволяє досягнути ремісії впродовж терміну лікування на рівні активності (CDAI/Беста <150) (В) (Дослідження GAIN (2007)).
Підтримка стану ремісії (дослідження CLASSIC II та CHARM)
Застосування ADA (40 мг кожні 2 тиж або 1 раз на тиждень) у пацієнтів, які досягли стадії ремісії, зумовило те, що порівняно з групою плацебо вони мали вдвічі вищу частоту стабілізації процесу — 79 і 83% проти 44% відповідно. Ефективність терапії була дещо вища у тих, хто отримував лікування щотижня, а пік ремісії прийшовся на 56-й тиждень спостереження. Підтримувальне лікування ADA добре переносилося. Частота серйозних побічних проявів була низькою і відрізнялася від плацебо-контролю. Не спостерігалося тяжких інфекційних ускладнень та активації прихованих інфекцій, а також туберкульозу та активації автоімунних процесів: червоного вовчака, демієлінізуючих неврологічних захворювань або лімфоми.
ADA виявився також ефективним у пацієнтів із ХК з високим ступенем активності та ризику виразкування (індекс Беста 220–450): вдалося стабілізувати процес у половині випадків, знизивши ступінь активності до ≤159 балів. Одночасно було також доведено особливу ефективність препарату, якщо пацієнти вже отримували будь-які імунобіологічні засоби. При цьому його ефективність перевищувала IFX.
Однак довготривале застосування ADA для підтримання ремісії дозволило досягти її лише у 1/3 пацієнтів. Проте її рівень можна значно підвищити, якщо пітримувальна терапія призначається безпосередньо після індукції ремісії (дослідження CHARM та ADHERE).
Сприяння загоєнню слизової оболонки та закриття нориць при застосуванні адалімумабу також було відзначено як продуктивно високе >60%. І хоча періанальні нориці все ж мали меншу здатність до стабілізації перебігу або закриття, у <31% все ж активність стоку (продукування секрету) була набагато меншою. А у разі декількох функціонуючих та рецидивних нориць їх базовий стік зменшився на 41,3% у 40% пацієнтів. Відзначено також вищу ефективність застосування ADA порівняно з IFX (дослідження CHOICE, фаза IIIb).
Водночас комбінація ADA та AZA у хворих, які до цього досягли стану глибокої ремісії після застосування лікарських засобів (AZA, меркаптопурин, метотрексат, такролімус або циклоспорин), збереження індукованої ремісії не знайшло підтвердження. Додаткове застосування AZA було зайвим (дослідження DIAMOND). Застосування ADA досить обнадійливе та ефективне стосовно профілактики рецидиву захворювання в оперованих із ХК. Порівняно із застосуванням AZA та мезалазину ADA виявився ефективним у 83,3 та 64,7% випадків відповідно зі збереженням ремісії у термін до 2 років.
Рекомендації
- Ефективно для індукування та підтримки ремісії у пацієнтів із ХК із середнім і тяжким ступенем активності (індекс Беста ≥220>450) та рефрактерних до звичайної терапії (В).
- Ефективно при виразковій формі ХК (B).
- Має призначатися для підвищення ефективності запобігання рецидиву ХК у пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання (ілеоколектомію) (B).
- Ефективність комбінованої терапії ADA + AZA не доведена і немає доказів клінічної користі від поєднання цих препаратів у пацієнтів із середньою і тяжкою формою перебігу ХК (А).
Біологічна терапія антиінтегрин антитілами (ведолізумаб)
Ведолізумаб (VDZ) — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, здатне розпізнавати інтегрин α4β7, присутній на поверхні лімфоцитів, пригнічуючи таким чином їх міграцію із кровотоку в слизову оболонку кишечнику. Препарат здатен викликати селективну імуносупресію автоімунної відповіді на рівні слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
При застосуванні препарату у пацієнтів із ХК, які не дали суттєвого клінічного покращання при лікуванні базисними препаратами та IFX, встановлено, що VDZ сприяв кращому, хоч і статистично не доведеному поліпшенню індукції ремісії захворювання. Однак він виявився досить ефективним для підтримання ремісії у хворих, які її досягли, але не відповідали на препарати, що блокують активність TNF-α (IFX). Причому частота успіху ремісії (ендоскопічний контроль) у пацієнтів зростала наприкінці терміну застосування терапії та становила приблизно 48,9% на кінець 10-го тижня. Однак клінічна ремісія була ще більш значимою (≥80%) і, зауважимо, без застосування кортикостероїдів, а стадія ремісії спостерігалася впродовж 152 тиж. Основний результат дослідження — клінічний успіх застосування VDZ залежить від тривалості лікування незалежно від попереднього результату використання TNF-блокаторів та підвищення дози і частоти введення препарату (дослідження GEMINI 2). У цьому ж дослідженні підтверджено зростання частоти збільшення нефункціонуючих нориць порівняно із групою плацебо кожні 8 тиж упродовж 52 тиж спостереження (41,2 проти 11,1% відповідно).
Рекомендації
- Ефективний для індукції та підтримки ремісії у пацієнтів із ХК середнього і тяжкого ступеня активності, рефрактерною до базисної терапії та/чи поганою відповіддю на застосування біологічних препаратів проти TNF-α (B).
- Можна призначати як препарат вибору для лікування пацієнтів із ХК, ускладненою формуванням періанальних нориць (B).
Біологічні препарати, які блокують активність інтерлейкіну (устекінумаб)
Устекінумаб (UTQ) — моноклональне антитіло людини, що активно пригнічує дію інтерлейкіну (IL)-12 та IL-23, двох важливих складових цитокінового каскаду в патофізіології розвитку ХК.
Застосування цієї групи препаратів може бути виправданим у хворих при всіх формах активності й може підвищити частоту розвитку клінічної ремісії навіть у тих пацієнтів, у яких відсутній ефект від усіх інших груп препаратів. Вони також здатні підтримувати індуковану ремісію за відсутності ефекту застосування блокаторів TNF-α, при цьому успіху досягають у 53% пацієнтів. Вагомим недоліком застосування цього виду терапії є ризик розвитку інфекційних ускладнень та активації вогнищ специфічної інфекції.
Рекомендації
UTQ ефективний для стимулювання та підтримання ремісії ХК у пацієнтів середнього і тяжкого ступеня активності, рефрактерної до базисної терапії, включаючи і тих, яким не проводили або протипоказана терапія блокаторами TNF-α (А).
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
Zaltman C., Amarante H., Brenner M.M. et al. (2019) Crohn’s disease — treatment with biological medication. Rev. Assoc. Med. Bras., 65(4): 554–567. doi: 10.1590/1806-9282.65.4.554.
Олександр Осадчий
