Підвищення ефективності імунотерапії пацієнтів онкологічного профілю

Призначення інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, які впливають на рецептори Т-клітин, в тому числі CTLA-4 та PD-1, сприяє індукції довготривалої імунореактивності при різних видах онкологічних захворювань. Однак у більшості пацієнтів не спостерігається реакції на застосування вказаної терапії, при цьому серед осіб з первинно вираженою чутливістю до лікування в подальшому відбуваються рецидиви онкологічного процесу. Зважаючи на це, поглиблене вивчення молекулярних механізмів, які визначають характер чутливості до лікування та схильність до розвитку рецидивів, має вирішальне значення для оптимальної реалізації терапевтичного потенціалу інгібіторів контрольних точок.

Відомо, що ефективність чекпойнт-блокади залежить від функціональності цитотоксичних Т-лімфоцитів у розпізнаванні антигенів головного комплексу гістосумісності (major histocompatibility complex – МНС) І класу, розташованих на злоякісних клітинах. Внаслідок цього генетичні мутації, які пригнічують презентацію антигена чи процеси взаємодії між пухлиною та імунними механізмами, формують передумови для уникання малігнізованими клітинами токсичного впливу Т-лімфоцитів. Зокрема, мутації генів B2M, JAK1 та JAK2, що призводять до втрати можливості клітинної експресії MHC I класу (B2M) чи реакції на інтерферон-γ (JAK1 та JAK2), були виявлені у пацієнтів, у яких в подальшому спостерігалися рецидиви онкологічного процесу після первинно позитивної відповіді на застосування чекпойнт-інгібіторів.

DUX4, регуляція раннього ембріонального розвитку та канцерогенез

Командою вчених Дослідницького центру з вивчення раку ім. Фреда Хатчінсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center), США, було ідентифіковано ген, модуляція функцій якого могла би спростити та розширити спектр імунотерапії пацієнтів онкологічного профілю, зокрема шляхом застосування препаратів чекпойнт-інгібіторів. Дослідниками було встановлено, що в різних типах солідних пухлин спостерігається реекспресія гена DUX4 – фактора ранньої ембріональної транскрипції, експресія якого в нормі блокується в соматичних клітинах, зумовлюючи розпізнавання та імунодеструкцію ракових клітин в організмі. Матеріали та висновки дослідження опубліковано у виданні «Developmental Cell» 18 липня 2019 р.

У ході роботи автори дослідили профілі експресії близько 10 тис. злоякісних пухлин з 33 типів різних типів раку та виявили, що ген DUX4, раніше відомий своїм зв’язком з розвитком м’язової дистрофії Ландузі — Дежеріна, послідовно представлений у багатьох різноманітних солідних пухлинах, включаючи рак сечового міхура, грудної залози, легені, нирки та шлунка. Активність вказаного гена перешкоджала розпізнаванню імуноцитами ракових клітин, внаслідок чого пацієнти, у котрих малігнізовані клітини експресували ген DUX4, з меншою ймовірністю реагували на застосування імунотерапії. Зважаючи на те, що активність гену DUX4 супроводжує розвиток багатьох типів злоякісних пухлин, блокування його експресії могло б стати важливим кроком для підсилення ефективності застосування препаратів групи інгібіторів імунних чекпойнтів.

Коментуючи результати роботи, дослідники наголосили на важливості ранньої експресії гену DUX4 на етапах ембріонального розвитку, завдяки чому ембріональні клітини мають можливість уникати контролю імунної системи організму матері. Натомість автори зазначили, що нові дані є прикладом того, як швидкий, але контрольований ріст у період раннього розвитку, враховуючи зв’язок DUX4 з формуванням плечо-лопатково-лицьової міодистрофії, може бути повторно активований в умовах онкологічного процесу у вигляді неконтрольованого та безперешкодного росту клітин.

Перспективний напрям підвищення ефективності імунотерапії в онкології

Таким чином, результати дослідження передбачають, що експресія гену DUX4 прямо демонструє запозичення раковими клітинами нормальної програми раннього розвитку, яка природно пригнічує механізми протиракового імунного контролю. Разом з тим автори роботи зазначають, що в осіб з плечо-лопатково-лицьовою міодистрофією ризик онкологічних захворювань не вищий, ніж у загальній популяції. Останнє вказує на те, що ракові клітини використовують експресію гену DUX4 як інструмент розвитку для уникнення впливу імунних механізмів, але не як тригер розвитку онкологічного процесу.

Завершуючи обговорення, дослідники висловили сподівання на те, що проведена робота стане вагомим підґрунтям у розробці DUX4-орієнтованих методів лікування, застосування яких дозволило б підвищити успіхи імунотерапії пацієнтів із захворюваннями онкологічного профілю широкого спектру, адже глибоке розуміння механізмів, які заважають імунній системі ідентифікувати та атакувати злоякісні клітини, є першим кроком у напрямі пошуку препаратів для більшості таких пацієнтів.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Chew G.-L., Campbell A.E., de Neef E. et al. (2019) DUX4 suppresses MHC class I to promote cancer immune evasion and resistance to checkpoint blockade. Dev. Cell, July 18. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011.
Fred Hutchinson Cancer Research Center (2019) New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. ScienceDaily, July 18.

Наталія Савельєва-Кулик