Мігрень є поширеним хронічним неврологічним захворюванням. Протягом десятиліть найбільш часто призначуваними препаратами для усунення її нападів є агоністи рецепторів серотоніну 5-HT1B і 5-HT1D — триптани. Однак у 34% пацієнтів не досягається відповіді на таку терапію, у 30–40% виникають рецидиви нападів мігрені, 52% мають побічні реакції від триптанів. Усе це призводить до затримки та відмови від лікування у двох третин пацієнтів. 3,5 млн з 40 млн американців протипоказано застосовувати триптани або рекомендовано приймати їх з обережністю через побічні реакції з боку серцево-судинної системи (вазоконстрикція).
11 липня 2019 р. у журналі «The New England Journal of Medicine» американські вчені опублікували результати досліджень ефективності та безпеки застосування нового перорального антагоніста рецептора кальцитонін-ген-зв’язаного пептиду (Calcitonin Gene-Related Peptide — CGRP) у пацієнтів з мігренню.
Умови III фази дослідження
CGRP впливає на патофізіологічні особливості мігрені. У попередніх дослідженнях встановлено, що гепанти — маленькі молекули антагоністів рецепторів CGRP — виявилися ефективними у пацієнтів, які не реагували на лікування триптанами.
У IIb фазі дослідження оцінювали пероральне дозування римеджепанту. Цей препарат у дозі 75 мг перевершив плацебо щодо усунення болю, нудоти, фотофобії та фонофобії через 2 год після його введення та демонстрував стійкий ефект через 24 і 48 год.
III фаза багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження була проведена для оцінки ефективності та безпеки застосування римеджепанту у дозі 75 мг для лікування при мігрені у порівнянні з плацебо.
Для дослідження були відібрані хворі на мігрень з аурою або без неї, які відповідають критеріям 3-го видання Міжнародної класифікації розладів головного болю (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition). Учасники повинні були мати 1-річний анамнез захворювання з початком до 50 років, 2–8 нападів мігрені помірної або сильної інтенсивності на місяць, головний біль будь-якої інтенсивності протягом менш ніж 15 днів на місяць упродовж попередніх 3 міс. Особи, які отримували профілактичні препарати від мігрені, повинні були приймати стабільну дозу принаймні не менше 3 міс до початку випробування. Пацієнти, які мали в анамнезі зловживання алкогольними напоями або наркотичними речовинами та розлади внаслідок вживання психоактивних речовин, не були допущені до дослідження через надмірний ризик виникнення несприятливих подій, що могли перешкодити оцінці безпеки та ефективності.
Після надання письмової інформованої згоди пацієнти пройшли скринінг, після чого були рандомно розподілені у співвідношенні 1:1 на групу, в якій застосовували римеджепант, та групу, де приймали плацебо. Учасники отримали одну таблетку римеджепанту або плацебо у дозі 75 мг, та їм було призначено приймати її при одноразовому нападі мігрені помірної або сильної інтенсивності.
Перед прийомом таблетки вони відповідали на запитання в електронному щоденнику про поточний біль та інші симптоми, а також повинні були ідентифікувати та позначити найбільш неприємний симптом мігрені, окрім болю (фонофобія, фотофобія, нудота). Після прийому препарату чи плацебо протягом 48 год учасники продовжували заповнювати електронний щоденник.
Після нападу мігрені протягом 7 днів пацієнти повинні були повернутися до дослідницького центру для перевірки правил дотримання електронних щоденників, підтвердження прийому римеджепанту або плацебо та контролю показників безпеки. Пацієнти, у яких протягом 45 днів після початку дослідження не було нападу мігрені достатньої тяжкості, надалі участь в дослідженні не брали.
Очікувані результати ефективності та безпеки препарату
Первинними очікуваними результатами ефективності є відсутність головного болю (помірної або сильної ефективності) та найбільш неприємного симптому через 2 год після прийому препарату/плацебо.
Вторинними очікуваними результатами ефективності є:
- відсутність фотофобії та фонофобії, зменшення вираженості болю, відсутність нудоти через 2 год після прийому препарату/плацебо;
- ймовірність застосування препарату резервної терапії протягом 24 год після прийому препарату/плацебо;
- стійка відсутність та стійке зниження інтенсивності болю від 2 год до 24 год після прийому препарату/плацебо;
- стійка відсутність та стійке зниження інтенсивності болю від 2 год до 48 год після введення препарату/плацебо;
- рецидив болю будь-якої інтенсивності від 2 год до 24 год після прийому препарату/плацебо;
- здатність функціонувати на достатньому рівні через 2 год після прийому препарату/плацебо.
Оцінювання безпеки проводили на основі аналізу несприятливих подій, показників електрокардіографії, життєво важливих функцій, зросту та маси тіла, рутинного лабораторного тестування та шкали Шихану для відстеження суїцидальності (The Sheehan Suicidality Tracking Scale).
Учасники дослідження
З липня 2017 р. по січень 2018 р. в дослідженні взяли участь 1186 пацієнтів (594 пацієнти застосовували римеджепант, 592 — плацебо). Демографічні та клінічні характеристики обох груп були подібними. 99,4% пацієнтів змогли завершити дослідження. Загальний середній вік пацієнтів становив 40,6 року, а 88,7% учасників — жінки. Пацієнти повідомили про 4,6 нападу мігрені на місяць, кожен з яких без лікування тривав в середньому 32,5 год.
Модифікована популяція хворих (які були вибрані для оцінки ефективності препарату) охоплювала 1072 особи (734 — мігрень з аурою, 333 — мігрень без аури). Серед цих хворих найбільш неприємним симптомом, крім болю, була фотофобія у 51,9%, нудота — у 29,6% і фонофобія — у 15,3 %.
Ефективність препарату
Через 2 год у 19,6% пацієнтів групи, де застосовували римеджепант, зник головний біль у порівнянні з 12% учасниками групи плацебо (абсолютна різниця 7,6%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 3,3–11,9; p<0,001). Найбільш неприємний симптом зник через 2 год у 37,6% пацієнтів групи, де приймали лікарський засіб, порівняно з 25,2% хворих групи плацебо (абсолютна різниця 12,4%; 95% ДІ 6,9–17,9; p<0,001).
Аналіз вторинних очікуваних результатів виявив, що через 2 год після прийому римеджепанту фотофобія зникає у 37,4% хворих у порівнянні з 22,3% після застосування плацебо (p<0,001), а фонофобія — у 36,7 та 26,8% відповідно (p=0,004). Через 2 год інтенсивність болю знизилася у 58,1% пацієнтів групи застосування препарату у порівнянні з 42,8% хворих після прийому плацебо (p<0,001). Відсоток пацієнтів, які не мали нудоти через 2 год після прийому лікарського засобу чи плацебо, істотно не відрізнявся між групами лікування (48,1% у групі, де застосовували римеджепант, і 43,3% у групі, де приймали плацебо; p=0,21).
Безпека препарату
Найбільш поширеними побічними явищами були нудота (1,8% — група римеджепанту та 1,1% — група плацебо) та інфекції сечовивідних шляхів (1,5 і 1,1% відповідно). Серйозні побічні явища були зареєстровані в одного пацієнта, який застосував лікарський засіб при болю в спині, та у двох пацієнтів групи плацебо.
Згідно з результатами функціональних печінкових тестів сироваткові показники аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) виявилися вищими норми у 2,4% пацієнтів, які отримували римеджепант, та у 2,2% пацієнтів, що застосовували плацебо. У жодного пацієнта у будь-якій групі сироваткові показники АлАТ і АсАТ не перевищували норму більш ніж у три рази, а показник загального білірубіну — більше ніж у два рази.
Недоліки та висновок дослідження
Проведене дослідження мало декілька недоліків. По-перше, в дослідження не було включено активного препарату порівняння для римеджепанту. По-друге, оцінювання впливу призначеного лікування на один епізод нападу мігрені не дозволяє оцінити вплив препарату на серію нападів протягом якогось часу у одного і того ж пацієнта. По-третє, незважаючи на те, що проявів побічних реакцій з боку серцево-судинної системи не спостерігалося, дослідження не було збагачено пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями.
Вчені виявили, що через 2 год після застосування римеджепанту головний біль та найбільш неприємний симптом нападу мігрені зникає у більшої кількості хворих у порівнянні з прийомом плацебо. Необхідне проведення подальших досліджень для визначення впливу цього лікарського засобу на серію нападів мігрені та визначення безпеки та ефективності препарату у порівнянні з іншими методами лікування при мігрені.
Зверніть увагу на рекомендації з лікування та профілактики мігрені 2019 р.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Lipton R.B., Croop R., Stock E.G. et al. (2019) Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N. J. Med., 381(2): 142–149.
Катерина Давіденко
