Рандомізоване дослідження дигоксину при серцевій недостатності
Випробування DIG (Digitalis Investigation Group — Група вивчення дигіталісу) — єдине велике рандомізоване клінічне випробування, у якому вчені оцінювали ефективність дигоксину у пацієнтів із серцевою недостатністю, про що свідчить нещодавній Кокрейнівський огляд, у якому повідомлено про нейтральний вплив застосування дигоксину на смертність і значне зниження частоти госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. В інших численних публікаціях повідомляють про суперечливі результати щодо користі серцевих глікозидів і підвищення смертності у пацієнтів, які отримували дигоксин, що, швидше за все, зумовлено погіршенням стану на фоні стандартного лікування, що призводить до того, що лікар помилково додатково призначає дигоксин.
Вчені вирішили провести аналіз досліджень з метою виявлення ризику смерті і визначення частоти госпіталізації у пацієнтів з серцевою недостатністю, які застосовують дигоксин, і порівняти результати обсерваційного та рандомізованого досліджень. Результати огляду опубліковано в журналі «European Heart Journal» в червні 2019 р.
У 44% із 6800 пацієнтів у рандомізованому дослідженні DIG застосовували дигоксин до початку дослідження, і частина осіб продовжувала лікування дигоксином, а інша частина отримувала плацебо. Знаючи, що дигоксин не впливає на загальну смертність, вчені порівнювали результати серед пацієнтів, які раніше отримували дигоксин, з результатами тих, хто не приймав дигоксин до початку дослідження. В обох субпопуляціях — і тих, які лікувалися дигоксином, і тих, які не застосовували його попередньо, — однаково приймали під час дослідження цей препарат.
Порівняння результатів рандомізованого та обсерваційного досліджень
За очікуваннями вчених, якщо порівняння спостережень буде правильним, ефект дигоксину повинен бути однаковим, незалежно від того, чи оцінювалися вони за рандомізованим або обсерваційним дослідженням. В обсерваційному дослідженні брали участь пацієнти, що попередньо приймали дигоксин, та ті, у кого в анамнезі прийому дигоксину не було. В обсерваційне дослідження включали учасників за такими параметрами: вік (роки), стать, раса, систолічний та діастолічний тиск (мм рт. ст.), індекс маси тіла (кг/м2), рівень калію в сироватці крові (ммоль/л), ішемічна причина застійної серцевої недостатності, тривалість застійної серцевої недостатності (місяці), фракція викиду (%), дані рентгенографічного дослідження грудної клітки, функціональний клас III або IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association — NYHA), наявність стенокардії, хрипи, підвищений тиск у яремній вені, периферичні набряки, задишка в стані спокою, задишка при навантаженні, обмеження активності, третій тон серця, легеневий застій, інфаркт міокарда в анамнезі, артеріальна гіпертензія в анамнезі, застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, застосування гідралазину, застосування діуретиків, рекомендована доза дигоксину (мг/добу), запропонована доза досліджуваного препарату (мг/добу).
Слід зазначити, що пацієнти, які раніше отримували дигоксин, відрізнялися від пацієнтів, які раніше його не приймали, за багатьма важливими параметрами, особливо за симптомами серцевої недостатності (наприклад хрипи, задишка, легеневий застій), клінічними особливостями серцевої недостатності (наприклад класифікація NYHA, фракція викиду, тривалість серцевої недостатності) і застосуванням препаратів при серцевій недостатності (діуретики, гідралазин). Пацієнти, які раніше отримували дигоксин, частіше мали ознаки прогресуючої серцевої недостатності, ніж ті, які раніше його не приймали.
Смертність була значно вищою у пацієнтів, які отримували дигоксин до рандомізації. Загалом 1207 (40,0%) випадків смерті зафіксовано у пацієнтів, які раніше приймали дигоксин, та 1168 (30,9%) випадків — у хворих, які не застосовували його раніше. Відсоток зростання рівня смертності був схожим у пацієнтів, які отримували плацебо (611 (40,2%) смертей у пацієнтів, що попередньо приймали, і 583 (30,9%) — у пацієнтів, що не приймали плацебо раніше), і у тих, хто приймав дигоксин (596 (39,8%) смертей у пацієнтів, які отримували, та 585 (30,8%) смертей у пацієнтів, що не отримували дигоксин). Коригування базових параметрів учасників не пояснило зростання смертності, адже відмінності у смертності між тими, хто лікувався дигоксином, та пацієнтами, що не застосовували його раніше, ставали меншими, але зберігалися.
Результат обсерваційного спостереження протилежний результатам рандомізованого порівняння
Як повідомлялося раніше, дигоксин у рандомізованому дослідженні DIG не мав загального впливу на смертність від усіх причин; цей нейтральний ефект послідовно спостерігався у тих, у кого дигоксин був вилучений, а також у тих, хто починає терапію de novo. Результати спостережень були подібними, коли було проаналізовано кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності: гірший був прогноз у пацієнтів, які попередньо отримували дигоксин. Результати були подібними незалежно від того, чи лікувалися пацієнти дигоксином або плацебо. Результат обсерваційного спостереження протилежний результатам рандомізованого порівняння, що свідчило про значне зменшення госпіталізацій з серцевою недостатністю при застосуванні дигоксину.
Смертність і ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності залишалися підвищеними в осіб, які попередньо отримували дигоксин, навіть у випадку, коли їм призначали плацебо, що різко контрастує з результатами рандомізованого порівняння, у якому стверджується, що дигоксин має нейтральний вплив на смертність, але істотно знижує госпіталізацію з приводу серцевої недостатності. Насправді роль помилкових лікарських призначень (на основі різниці в оцінці ефектів між рандомізованими та обсерваційними порівняннями в кількості госпіталізацій з приводу серцевої недостатності) набагато більша, ніж справжній ефект лікування.
Результати дослідження мають ширші наслідки: цей приклад підтверджує існування помилкових лікарських призначень, які не можуть бути враховані в статистичному аналізі. Це знову ставить під сумнів роль обсерваційних досліджень для формального підтвердження (або спростування) ефективності терапевтичного лікування.
Результат дослідження підкреслює критичну важливість рандомізованих клінічних випробувань для оцінки лікування
Призначення дигоксину є показником тяжкості захворювання і несприятливого прогнозу, які не можуть бути повністю враховані шляхом коригування коваріат у дослідженні DIG.
44% із 6800 пацієнтів у дослідженні DIG застосовували дигоксин до рандомізації, під час дослідження половина із них приймала дигоксин, а іншій половині учасників призначили плацебо. Вчені зіставили основний результат дослідження DIG з обсерваційним порівнянням пацієнтів, в якому учасники приймали або не приймали дигоксин. Смертність і кількість госпіталізацій з серцевою недостатністю були достовірно вищими у пацієнтів, які попередньо отримували дигоксин, навіть у тому випадку, якщо вони отримували плацебо під час дослідження. Це різко суперечить результату дослідження про нейтральний вплив дигоксину на смертність і на зниження частоти госпіталізацій з приводу серцевої недостатності, що спостерігалася в рандомізованому порівнянні DIG.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Dávila L.A., Weber K., Bavendiek U. et al. (2019) Digoxin–mortality: randomized vs. observational comparison in the DIG trial. Eur. Heart J., June 18, ehz395.
Маріамі Шургая
