Вірусний гепатит D: від відкриття до перспектив у лікуванні

11 липня 2019 о 15:27
4413

Неповноцінний РНК-вірус, що здатен реплікуватися лише в присутності вірусу гепатиту В

Вірусний гепатит D (ВГД) — рідкісна форма вірусного гепатиту, що вперше описана в 1977 р. лікарем М. Різетто та іншими вченими, які методом імунофлюоресценції виявили дельта-антиген у сироватці крові і тканинах печінки у носіїв поверхневого антигену (hepatitis B surface antigen — HBsAg) вірусного гепатиту В (ВГБ). Останні дані свідчать про те, що глобальний тягар ВГД може сягати до 62–72 млн випадків у світі. ВГД колись вважався хворобою, що зникає, але завдяки вдосконаленню діагностичного тестування та через імміграцію населення з ендемічних країн це твердження залишилося в минулому. Вірус гепатиту D є неповноцінним РНК-вірусом, який реплікується лише в присутності гепатиту В, зокрема HBsAg. ВГД описується як найбільш тяжка форма вірусного гепатиту з прогресуванням до цирозу у 10–15% пацієнтів протягом 2 років і у 70–80% пацієнтів — протягом 5–10 років. Незважаючи на це, наразі відсутні адекватні варіанти лікування при ВГД. Сучасні міжнародні рекомендації передбачають використання пегільованого інтерферону-α (пег-ІФН-α), хоча стійка вірусологічна відповідь при цьому лікуванні становить лише 20–30%.

Американські вчені провели огляд останніх досліджень з метою узагальнити дані стосовно поширення захворювання, сучасних методів досліджень і можливих варіантів менеджменту цієї форми гепатиту та опублікували результати в червні 2019 р. в журналі «Gastroenterology Report».

Вірус гепатиту D та його генотипи

Вірус гепатиту D — це невеликого розміру, сферичний одноланцюговий РНК-вірус. Виділено вісім різних генотипів ВГД. Географічний розподіл генотипів ВГД змінювався з часом, найімовірніше, через міграцію людини. Наразі генотип 1 є найбільш поширеним і превалюючим генотипом в Європі та Північній Америці. Генотип 2 раніше був обмежений Азією, але тепер з’явився в країнах Близького Сходу, включаючи Іран і Єгипет. Генотип 3 в основному виявляють в басейні Амазонки в Південній Америці. Генотип 4 переважно відмічають в Тайвані, Китаї та Японії. Тим часом генотипи 5, 6, 7 і 8 традиційно були знайдені лише в Африці, але останні звіти описують міграційні генотипи 5, 6 і 7 до різних частин Європи. Але Центральна Африка вважається головним місцем диверсифікації ВГД з наявністю генотипів 1, 5, 6, 7 і 8. Добре відомо, що специфічність генотипу ВГД впливає на клінічні наслідки. Генотип 3 ВГД виявляється найбільш патогенним з усіх генотипів ВГД. Доведено, що у пацієнтів з генотипом 1 ВГД спостерігаються нижчі показники ремісії, більш агресивний перебіг хвороби та гірші наслідки, ніж у пацієнтів з генотипом 2 ВГД.

Епідеміологія та фактори виникнення вірусного гепатиту

Серопревалентність ВГД серед HBsAg-позитивних носіїв має суттєві відмінності в усьому світі. Останні дані продемонстрували, що в цілому 8% монгольської популяції мають позитивні показники інфікування ВГД. В США поширеність ВГД серед носіїв ВГБ коливається від 2 до 50%. І найвища оцінка серопревалентності ВГД була отримана у дослідженні ВГБ-позитивних споживачів внутрішньовенних наркотиків, яке показало, що зазначений показник зріс з 29% в 1988–1989 рр. до 50% у 2005–2006 рр.

З цих причин ВГД зараз стає серйозною проблемою в усьому світі. Нещодавно опубліковані систематичний огляд і метааналіз свідчать, що глобальна серопревалентність ВГД становить 14,6% серед інфікованих ВГБ в порівнянні з попередніми даними (5%) при значній поширеності серед споживачів ін’єкційних наркотиків і осіб з сексуальною поведінкою високого ризику. Дійсно, ВГД потребує особливої ​​уваги у популяціях високого ризику, таких як пацієнти, які є іммігрантами з ендемічних країн, споживачами ін’єкційних наркотиків, чоловіками, які практикують одностатевий секс, та членами сімей, в яких проживають особи, інфіковані ВГД.

Рекомендовані методи виявлення ВГД

Коли вперше був виявлений ВГД, діагноз спирався на результати імуногістохімічного аналізу дельта антигену (hepatitis delta antigen — HDAg) тканини печінки, який можна було отримати тільки за допомогою біопсії печінки. Крім біохімічних показників функції печінки пацієнта та клінічної картини хвороби, визначення антитіл до імуноглобуліну M (IgM) та імуноглобуліну G (IgG) швидко стало доступним методом діагностики та дозволило класифікувати захворювання на гостру і хронічну стадії. Використання антитіл класу IgM/IgG для цієї мети не було ідеальним, оскільки антитіла IgG не є 100% специфічними для хронічного ВГД і можуть бути знайдені при гострій стадії. Аналогічно, антитіла IgM не є специфічними для гострого ВГД і можуть бути виявлені і в хронічній стадії.

Американська асоціація з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD) наразі рекомендує пацієнтам з позитивними показниками HBsAg та низькою або невизначеною ДНК ВГБ, але високим рівнем аланінамінотрансферази (АлАТ) проводити тест на ВГД, що пов’язано зі здатністю вірусу гепатиту D пригнічувати реплікацію вірусу гепатиту B, в той час як Європейська асоціація з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL) та Асоціація Азійсько-Тихоокеанського регіону з вивчення печінки (Asian Pacific Association for the Study of the Liver) не надають конкретних рекомендацій щодо того, яким пацієнтам з ВГБ проводити дослідження на наявність ВГД. Рекомендованим скринінговим тестом на ВГД є дослідження на антитіла класу IgG, за яким, якщо він позитивний, слідує визначення ВГД методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу. Скринінг також рекомендується ВІЛ-позитивним пацієнтам, тим, хто має ризик захворювань, що передаються статевим шляхом, іммігрантам з ендемічних районів, споживачам ін’єкційних наркотиків.

Гострий гепатит D

Гострий ВГД виникає після інкубаційного періоду, що триває 3–7 тиж і може мати неспецифічні грипоподібні симптоми з високим рівнем АлАТ і аспартатамінотрансферази у крові та проявлятися жовтяницею. Симптоми гострого ВГД можуть відображати гостру інфекцію ВГБ, тому важливим є в цьому випадку тестування на обидві інфекції. Гострий ВГД може являти собою коінфекцію ВГБ і ВГД або суперінфекцію. Коінфекція зазвичай призводить до гострого гепатиту, який не можна відрізнити клінічно від гострого ВГБ. Однак суперінфекція являє собою загострення вже наявного хронічного ВГБ або підвищення рівня печінкових проб у носіїв HBsAg, що не мають симптомів. Гостра коінфекція ВГБ і ВГД рідко прогресує до хронічної інфекції ВГД, хоча гострий ВГД через суперінфекцію ВГД у пацієнта з ВГБ прогресує до хронічного ВГД у 80–100% випадків.

Клінічні прояви у пацієнтів можуть виявитися такими самими, як і при коінфекції з підвищеними рівнями АлАТ, але гостра фаза суперінфекції ВГД характеризується більш активною реплікацією ВГД і пригніченням ВГБ, і в цьому випадку анти-HBc IgM зазвичай мають негативний або низький титр. Хоча рівень антитіл класу IgM ВГД може бути показником гострої інфекції ВГД, він описаний як позитивний у 41% гострих випадків і може також бути виявлений під час спалахів хронічної інфекції ВГД. Антитіла класу IgG ВГД можуть з’являтися пізно при гострому ВГД і зберігатися протягом життя.

Гострий ВГД може варіювати від легкого ступеня тяжкості до фульмінантного гепатиту. Повідомлялося, що фульмінантна печінкова недостатність виникає у 1% пацієнтів з коінфекцією ВГБ/ВГД і у 5% пацієнтів з суперінфекцією ВГД.

Хронічний гепатит D

Хронічний ВГД визначається як наявність інфекції більше 6 міс. Клінічний перебіг хвороби може бути безсимптомним, а пацієнти можуть мати неспецифічні симптоми втоми, нездужання та анорексії. Описано три різні хронічні типи ВГБ/ВГД. Більшість пацієнтів матимуть переважну реплікацію ВГД з пригніченою реплікацією ВГБ і негативні показники HBeAg. Подібне явище спостерігається і в інфікованих вірусом гепатиту С і D, в яких вірус гепатиту D пригнічує реплікацію вірусу гепатиту С.

Описано, що у пацієнтів з хронічними ВГБ та ВГД захворювання печінки має тяжчі прояви порівняно з пацієнтами з моноінфекцією ВГБ. У хворих з коінфекцією хронічного ВГБ та ВГД відмічається прискорене прогресування цирозу, підвищений ризик декомпенсації і розвитку гепатоцелюлярної карциноми, вони частіше потребують трансплантації печінки та мають підвищений ризик смерті порівняно з моноінфекцією ВГБ.

Цікаво, що гепатоцелюлярна карцинома, пов’язана з ВГБ/ВГД, може відрізнятися від цієї ж карциноми у випадку моноінфекції ВГБ. Пацієнти з моноінфекцією ВГБ з гепатоцелюлярною карциномою частіше мають мультифокальні пухлини, підвищення рівня альфа-фетопротеїну >1000 МО/мл і вищу стадію за класифікацією TNM. Загалом деякі дослідження підтверджують, що ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з хронічним ВГД в 3–6 разів вищий порівняно з хворими лише на ВГБ. Хоча початкові дослідження не виявили зв’язку між ВГД і смертю, більш пізні аналізи даних показали підвищений (у 2 рази) ризик смерті при коінфекції хронічного ВГБ та ВГД проти показника при моноінфекції ВГБ.

Сучасні методи лікування

Незважаючи на те що наразі не існує схваленої Управлінням з нагляду за якістю харчових продуктів та лікарських засобів (U.S. Food and Drug Administration) терапії при ВГД у США, інтерферон альфа (ІФН-α) та пег-ІФН-α можуть бути використані при хронічному ВГД, хоча обидва вони індукують низькі показники (приблизно 20–30%) стійкої вірусологічної відповіді через 6 міс після припинення лікування.

Основним обмеженням терапії на основі ІФН-α є відомі побічні ефекти: грипоподібні симптоми, міалгія, артралгія, загострення психічних захворювань, гематологічна токсичність і підвищення рівня трансаміназ у крові. Більш того, ефективність терапії на основі ІФН-α знижується при цирозі, і її не рекомендується застосовувати у пацієнтів з прогресуючим цирозом (у дітей з ВГБ ​​або ВГС) через ризик декомпенсації. У зв’язку з цими обмеженнями багато пацієнтів з ВГД ніколи не проходять лікування.

Однак терапія на основі ІФН-α чинить сприятливий вплив на природний анамнез хронічного ВГД з істотними перевагами, які можуть виявитися навіть через роки після припинення лікування. Ці переваги включають покращення стану печінки згідно з гістологічними даними (зокрема ступінь активності та фіброзу), кліренсу вірусу гепатиту, зниження ризику декомпенсації печінки або необхідності в трансплантації печінки. Таким чином, AASLD рекомендує пег-ІФН-α протягом 12 міс для осіб з підвищеними рівнями РНК ВГД та підвищеним АлАТ, тоді як EASL рекомендує пег-ІФН-α протягом принаймні 48 тиж.

Монотерапія ІФН-α

При хронічній інфекції ВГД досліджено два типи терапії ІФН-α: ІФН-α2a та ІФН-α2b. ІФН-α зазвичай призначають у вигляді підшкірної ін’єкції 3 рази на тиждень. Частота стійкої вірусологічної відповіді з ІФН-α становить 17%. Для поліпшення дотримання лікування до ІФН-α додали пегільовану групу для утворення пег-ІФН-α, що дозволило введення препарату 1 раз на тиждень у вигляді підшкірної ін’єкції. Подібно до ІФН-α існують два типи пег-ІФН-α, які були досліджені у випробуваннях: пег-ІФН-α2а і пег- ІФН-α2b, які мають схожу ефективність. Рекомендована доза і тривалість пег-IFN-α становлять 180 мкг/тиж протягом 48 тиж при хронічному ВГД. Недавні дослідження повідомляли про рівень стійкої вірусологічної відповіді приблизно 20–30% після одногороку терапії пег-ІФН-α. Однак рецидив є поширеним навіть у пацієнтів, які досягають стійкої вірусологічної відповіді.

Комбінована терапія ІФН-α

У зв’язку з обмеженою ефективністю монотерапії інтерфероном при хронічному ВГД у кількох дослідженнях оцінили користь комбінування терапії на основі інтерферону з антивірусними препаратами. Досліджувані препарати: рибавірин, ламівудин, фамцикловір, тенофовір і адефовір. Загалом ці дослідження не продемонстрували жодних додаткових переваг, таких як поліпшення показників вірусологічної відповіді.

Моніторинг відповіді під час і після терапії ІФН-α

Під час терапії ІФН-α або пег-ІФН-α пацієнтів слід контролювати щомісяця і перевіряти результати розгорнутого аналізу крові і печінкових проб. Крім того, пацієнти повинні проходити тестування на HBsAg, а їх РНК ВГД та ДНК ВГБ повинні бути кількісно визначені на початковому етапі та через 3 міс лікування. Дослідження підтверджують, що активність ВГД знижується двофазно. Титри HBsAg часто корелюють з рівнями РНК ВГД, і їх зниження в сироватці крові може бути важливим раннім біомаркером відповіді вірусу гепатиту D. Зменшення показників HBsAg до <1000 МО/мл через 6 міс є прогностичним фактором кліренсу вірусу гепатиту D.

Досліджувані методи лікування

У зв’язку з наявними обмеженнями терапії на основі ІФН-α виявлено істотний інтерес до нових методів лікування. Поточний дослідний асортимент розроблюваних препаратів може бути розділений на такі класи: I — інтерферон лямбда (ІФН-λ); II — інгібітори преніляції; III — інгібітори проникнення та IV — полімери нуклеїнових кислот. Нові лікувальні засоби наразі проходять різні стадії клінічних досліджень, і їхня дія спрямована на порушення життєвого циклу вірусу гепатиту D.

Розробка нових методів лікування змінить історію цього захворювання

ВГД є швидкопрогресуючим гепатитом, інфікування яким підвищує ризик розвитку цирозу, гепатоцелюлярної карциноми, декомпенсації печінки, необхідності в трансплантації печінки та смерті порівняно з моноінфекцією ВГБ. Через імміграцію населення та завдяки вдосконаленню діагностики, розробці та стандартизації діагностичних тестів проблема ВГД набуває все більшого розголосу у всьому світі. Проте, як і раніше, відсутні ефективні варіанти лікування. Терапія пег-ІФН-α залишається єдиним регулярно застосовуваним підходом поза клінічними випробуваннями. Розширення знань про вірус сприяє розробці і дослідженню декількох нових і перспективних методів лікування, які можуть згодом бути схвалені для терапії ВГД.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • Da B.L., Heller Th., Koh Ch. (2019) Hepatitis D infection: from initial discovery to current investigational therapies. Gastroenterology Report, June 23, goz023.

Маріамі Шургая