Внутрішньомозковий крововилив (ВМК) є найбільш тяжким підтипом інсульту, тому внаслідок нестачі ефективних методів лікування показники смертності досягають 50% та функціональну незалежність має лише третина хворих, що вижили. Наразі найбільш поширеним є гіпертонічний нелобарний ВМК, але старіння суспільства разом з демографічними змінами призводять до етіологічних змін підтипів інсульту. Встановлюється зв’язок між старінням і церебральною амілоїдною ангіопатією, яка в свою чергу зумовлює підвищення частоти спонтанних лобарних ВМК, що мають найвищий ризик повторної кровотечі. Одночасно збільшується кількість пацієнтів з фібриляцією передсердь, які потребують призначення пероральних антикоагулянтів для запобігання виникненню тромбоемболій. Відомо, що і застосування пероральних антикоагулянтів, і ВМК в анамнезі, особливо лобарний, підвищують ризик рецидиву внутрішньомозкових кровотеч. Таким чином, залишається відкритим питання: як лікувати пацієнтів після ВМК із супутньою потребою в пероральних антикоагулянтах?
Індивідуальний ризик рецидиву ВМК
Рішення з приводу призначення пероральних антикоагулянтів після ВМК повинно базуватися на оцінці індивідуального ризику рецидиву, який в свою чергу пов’язаний з факторами, що модифікуються та не модифікуються. Вік пацієнта та інсульт в анамнезі є факторами ризику виникнення як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень, тому вони обидва включені в шкалу оцінки ризику інсульту при фібриляції передсердь (CHADS2-Score) та шкалу ризику кровотечі у пацієнтів, що приймають антикоагулянти (HAS-BLED). Фактор, що може бути модифікованим, — неконтрольована артеріальна гіпертензія — пов’язана з високим ризиком рецидиву як лобарного ВМК (відносний ризик (ВР) 3,53; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,65–7,54), так і нелобарного (ВР 4,23; 95% ДІ 1,02–17,52). Також виявлено низку інших чинників, які можуть зумовлювати рецидив ВМК: стать, рівень ліпідів у сироватці крові, цукровий діабет, куріння, зловживання алкоголем, наркотиками та ліками, які змінюють функцію тромбоцитів та агрегацію або коагуляцію.
У зв’язку з цим німецькі вчені провели огляд з метою узагальнення найбільш важливих обсерваційних досліджень задля спрощення прийняття клінічних рішень у повсякденній лікарській практиці. Результати цієї роботи опубліковані 10 травня 2019 р. у журналі «Neurological Research and Practice».
Серії досліджень щодо відновлення пероральної антикоагулянтної терапії після ВМК
У 2011 р. канадські вчені повідомили, що частота рецидивів за рік становить <2,5%, а прийом антагоністів вітаміну К не призводить до підвищення частоти кровотеч і смерті. Також італійське багатоцентрове дослідження зафіксувало, що серед 267 пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом, які відновили прийом пероральних антикоагулянтів (включаючи 33% пацієнтів з ВМК, n=88/267), частота рецидивів за рік сягала 2,6%.
З 2006 по 2012 р. в 19 німецьких центрах третинної медичної допомоги проводили ретроспективне когортне дослідження, в результатах якого повідомлялося, що відновлення прийому пероральних антикоагулянтів у 172 з 719 хворих з фібриляцією передсердь (23,9%) значно зменшило кількість тромбоемболічних ускладнень (9/172; 5,2%) у порівнянні з відсутністю застосування пероральних антикоагулянтів (82/547; 15,0%; p<0,001) та не позначилося на підвищенні частоти повторних кровотеч (14/172; 8,1%) проти незастосування антикоагулянтів (36/547; 6,6%; p=0,48). Також внаслідок прийому пероральних антикоагулянтів знизився показник смертності: з 30,7 до 8,3% серед пацієнтів, що приймали пероральні антикоагулянти (p<0,001).
У тому ж році данський реєстр надав дані про 1752 пацієнтів, яких спостерігали протягом року. Вчені виявили значно знижений коефіцієнт ризику розвитку ішемічного інсульту, системної емболії та загальної смертності у пацієнтів, які отримували пероральне лікування антикоагулянтами в порівнянні з його відсутністю. Частота виникнення ішемічного інсульту і системної емболії при лікуванні пероральними антикоагулянтами порівняно з відсутністю антитромботичного лікування становила 5,3 проти 10,4 (на 100 пацієнтів) за рік спостереження (ВР 0,59; 95% ДІ 0,33–1,03) і 10,3 при антитромбоцитарній терапії (ВР 0,98; 95% ДІ 0,65–1,49). Частота рецидивів ВМК у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, становила 8,0 в порівнянні з 8,6 для нелікованих пацієнтів і 5,3 — для пацієнтів, які отримують антиагрегантну терапію.
Інше данське популяційне когортне дослідження також продемонструвало низький ризик смерті (ВР 0,59; 95% ДІ 0,43–0,82) і тромбоемболічних ускладнень (ВР 0,58; 95% ДІ 0,35–0,97) у пацієнтів, що відновили прийом пероральних антикоагулянтів без значного підвищення частоти рецидивів ВМК (ВР 0,65; 95% ДІ 0,41–1,02). Результати подальших досліджень свідчили лише на користь прийому пероральних антикоагулянтів.
На сьогодні найбільше дослідження було проведено у Тайвані у період з 1996 по 2011 р. та включало 12 917 пацієнтів з внутрішньочерепними кровотечами (субарахноїдальна кровотеча — 12,3%, внутрішньомозкова кровотеча — 68,6%, епідуральна кровотеча — 2,5%, субдуральна кровотеча — 12,6% та інші — 4,0%). Вчені підтвердили підвищений ризик рецидиву кровотеч як для пацієнтів, що відновили прийом пероральних антикоагулянтів (ВР 1,58; 95% ДІ 1,27–1,98), так і для тих, які застосовували антиагрегантну терапію (ВР 1,36; 95% ДІ 1,19–1,57).
У 2017 р. був опублікований метааналіз 1012 пацієнтів із ВМК (633 — нелобарних, 379 — лобарних), який розкрив зв’язок між прийомом пероральних антикоагулянтів і покращенням в 4 рази функціонального стану пацієнтів вже через 12 міс згідно з модифікованою шкалою Ренкіна (modified Rankin Scale — mRS — 0–3 бали).
Необхідно пам’ятати, що різноманітність схем досліджень та підходів до відбору пацієнтів позначається на суперечливих результатах. Як правило, до досліджень допускалися хворі молодшого віку з менш тяжким перебігом ВМК та у більш задовільному функціональному стані. Різні дослідження включають гетерогенні когорти пацієнтів, тобто з різними внутрішньочерепними патологіями: основну частку становили пацієнти з ВМК, але були присутні хворі і з субарахноїдальними крововиливами, епідуральними та субдуральними гематомами. Також відрізнялися показання до прийому пероральних антикоагулянтів — фібриляція передсердь, механічні клапани серця, тромбоз глибоких вен. Все це впливає на індивідуальний ризик виникнення рецидиву ВМК або тромбоемболії.
Перевага не вітамін К-залежних антикоагулянтів
У попередніх дослідженнях майже завжди при відновленні прийому пероральних антикоагулянтів після ВМК призначали антагоністи вітаміну К. У 2018 р. в США були представлені результати метааналізу 17 рандомізованих контрольованих досліджень, згідно з якими застосування не вітамін К-залежних антикоагулянтів на 54% знижує ризик виникнення ВМК у порівнянні з антагоністами вітаміну К (співвідношення коефіцієнтів (СК) 0,46; 95% ДІ 0,35–0,59; p<0,001). Наразі дослідження, які б вказували на відновлення застосування не вітамін К-залежних антикоагулянтів після ВМК, відсутні.
Коли безпечно відновити прийом пероральних антикоагулянтів після ВМК?
Дані досліджень з приводу часу відновлення прийому пероральних антикоагулянтів мають широкий діапазон показників: від 72 год до 10–30 тиж. Шведське обсерваційне дослідження рекомендує починати лікування антикоагулянтами через 7–8 тиж після ВМК у пацієнтів з фібриляцією передсердь, щоб оптимізувати користь від лікування та мінімізувати ризик повторних крововиливів. У метааналізі, проведеному у Великобританії, протягом року досліджували зв’язок між прийомом антагоністів вітаміну К через 6 тиж після ВМК та виникненням як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень. Нині експерти пропонують вибирати часовий інтервал залежно від індивідуальних особливостей пацієнта, в основному від 4 до 8 тиж. Застосування антикоагулянтів в перший місяць може розглядатися тільки при станах, що несуть загрозу для життя пацієнта, після підтвердження стабільності гематоми методами візуалізації, в умовах жорсткого контролю артеріального тиску та при наявності чітких показань: інтракардіальне тромбоутворення, гостра легенева емболія.
Прийом антикоагулянтів у пацієнтів з механічними клапанами серця
Як вже відмічалося, не вітамін К-залежні антикоагулянти рекомендовані для хворих з фібриляцією передсердь або венозною тромбоемболією. Однак це не стосується пацієнтів з механічними клапанами серця, навіть незважаючи на те, що вони більш схильні до виникнення тромбоемболічних ускладнень. Робоча група з тромбозу Європейського товариства кардіології (European Society of Cardiology Working Group in Thrombosis) рекомендує призначати антикоагулянти прямої дії вже через 3 дні після ВМК, а антагоністи вітаміну К — через 7 днів. Згідно з результатами когортного дослідження RETRACE, проведеного у 22 центрах Німеччини, антикоагулянтне лікування пацієнтів з механічними клапанами серця не слід поновлювати до 6-го дня після ВМК через підвищений ризик розвитку як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень. Небезпека геморагічних ускладнень залишається значно збільшеною до 13-го дня, тому термін відновлення прийому пероральних антикоагулянтів слід визначати з урахуванням індивідуального ризику для пацієнта.
Лобарний ВМК
Церебральна амілоїдна ангіопатія має генетичний зв’язок з алелями аполіпопротеїну Е, який зумовлює β-амілоїдні відкладення, мікрогеморагії та ламкість судин, що в свою чергу і призводять до рецидиву лобарного ВМК. На сьогодні існує тільки один метааналіз даних з приводу впливу пероральних антикоагулянтів на рецидив лобарного ВМК у пацієнтів з імовірною церебральною амілоїдною ангіопатією. Відновлення прийому антикоагулянтів сприяло поліпшенню функціонального стану пацієнтів і зниженню смертності, але слід наголосити, що кількість пацієнтів і подій були недостатніми для визначення достовірних даних щодо впливу прийому пероральних антикоагулянтів на частоту розвитку ускладнень.
На рисунку запропоновано алгоритм прийняття рішення про призначення пероральних антикоагулянтів після ВМК.
Альтернативний метод тривалого прийому пероральних антикоагулянтів
Вважається, що у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь емболічний інсульт виникає через утворення тромбів у лівому передсерді. Це призвело до впровадження в клінічну практику оклюзії вушка лівого передсердя в якості альтернативи тривалому прийому пероральних антикоагулянтів. Згідно з даними досліджень 2014 р. ефективність інтервенційного лікування не поступається прийому непрямих антикоагулянтів у профілактиці ішемічного інсульту, системної емболії та серцево-судинної смерті. Слід зазначити, що після такого лікування пацієнти з низьким ризиком кровотечі повинні отримувати антагоністи вітаміну К протягом 45 днів, а потім переходити на прийом двох антитромбоцитарних препаратів до 6 міс, після чого довічно продовжували монотерапію ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах. Пацієнти з високим ризиком кровотечі, як і інші пацієнти після ВМК, повинні отримувати подвійну антритромбоцитарну терапію протягом 6 міс з подальшим переходом на довічну монотерапію ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах. На сьогодні інтервенційна оклюзія вушка лівого передсердя формально протипоказана пацієнтам з високим ризиком кровотечі, тобто пацієнтам з ВМК.
Таким чином, дані досліджень підтвердили, що відновлення прийому пероральних антикоагулянтів пов’язано зі значним зниженням тромбоемболічних ускладнень і смертності та не призводить до підвищення частоти рецидиву ВМК. Наразі зареєстровано декілька рандомізованих контрольованих досліджень, які будуть направлені на вивчення ефективності як фармакологічного підходу до лікування, так і інтервенційного. Тому можна сподіватися, що найближчим часом з’являться більш чіткі докази про перевагу прийому пероральних антикоагулянтів у пацієнтів після ВМК.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Kuramatsu J.B., Huttner H.B. (2019). Management of oral anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Int. J. Stroke, 14(3): 238–246.
- Sembill J.A., Kuramatsu J.B., Schwab S., Huttner H.B. (2019) Resumption of oral anticoagulation after spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurological Research and Practice, 1: 12.
Катерина Давіденко
