У пацієнтів з великим депресивним розладом знижується продуктивність, погіршується здатність до виконання соціальних функцій, скорочується тривалість життя. Наразі існує безліч методів лікування цього психічного захворювання, але вже після двох і більше спроб призначення лікарями антидепресантів у третини пацієнтів депресія стає резистентною, що в свою чергу призводить до підвищення ризику самогубства серед хворих. Більшості антидепресантів необхідно декілька тижнів для початку клінічного ефекту. Тільки в 2009 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило одну комбінацію препаратів для лікування пацієнтів з резистентною депресією: селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну флуоксетин з атиповим антипсихотичним препаратом оланзапіном. Тому в останні 10 років існує потреба у виявленні лікарських засобів зі швидким початком дії для лікування резистентної депресії.
4 липня 2019 р. у журналі «The New England Journal of Medicine» представники FDA опублікували інформацію щодо схвалення S-енантіомера кетаміну ескетаміну, який є швидкодійним препаратом і довів свою ефективність у пацієнтів з резистентною депресією.
Серії досліджень щодо ефективності та безпеки ескетаміну при резистентній депресії
Кетамін — неконкурентний антагоніст глутаматних рецепторів типу N-метил-d-аспартату (NMDA), був схвалений в 1970 р. як анестезуючий засіб. Згодом цей препарат став відомим наркотиком, оскільки чинить дисоціативну дію. У подальшому вчені представили попередні дані щодо швидкої (протягом декількох годин) антидепресивної дії кетаміну, чим і привернули увагу до цього препарату.
Дослідження ефективності та безпеки ескетаміну при резистентній депресії проводили протягом 3–4 тиж у плацебо-контрольованих паралельних групах (дослідження № 1 і № 2 у дорослих віком від 18 до 65 років; дослідження № 5 у пацієнтів віком 65 років і старше) та одному довгостроковому рандомізованому дослідженні (дослідження № 3). Також безпеку препарату оцінювали в 12-місячному відкритому дослідженні (дослідження № 4). Через серйозність резистентної депресії та етичну необхідність надавати потенційно ефективне лікування на час досліджень всі пацієнти разом з ескетаміном або плацебо отримували новий пероральний антидепресант. Тяжкість депресії визначали за шкалою оцінки депресії Монтгомері — Осберга (The Montgomery — Asberg Depression Rating Scale – MADRS), в якій бали варіюються від 0 до 60, причому вищі бали вказують на тяжчу депресію.
Дослідження № 2, в якому пацієнти були розподілені випадковим чином на прийом плацебо або ескетаміну (56 мг або 84 мг, вводили інтраназально 2 рази на тиждень), показало статистично значущий вплив ескетаміну на бали шкали MADRS у порівнянні з плацебо протягом 28 днів. Окрім того, ефект від лікування став помітним вже на 2-й день.
У дослідженні № 3 пацієнтам, у яких відзначено позитивний ефект терапії після 16 тиж застосування ескетаміну, було призначено продовження прийому інтраназальної форми цього препарату (56 мг або 84 мг кожного тижня або 1 раз на 2 тиж залежно від клінічної відповіді) або перехід на інтраназальне плацебо, при цьому всі пацієнти продовжували отримувати фоновий пероральний антидепресант. Також у дослідженні були розподілені пацієнти з ремісією (за шкалою MADRS ≤12 балів) та позитивною реакцією на терапію (за шкалою MADRS бали знизились на 50% від вихідного рівня, але не досягли критерію ремісії). В обох цих групах час до виникнення рецидиву депресії був значно більшим у пацієнтів, які продовжували лікування ескетаміном, ніж в учасників, які перейшли на прийом плацебо.
Дані досліджень свідчать, що ескетамін ефективний протягом 1 міс у хворих, які вже на 2-й день реагують на лікування. Пацієнти проходили лікування протягом щонайменше 16 тиж, середній період спостереження — 3 міс, а максимальний — більше 20 міс.
Для схвалення FDA та відповідності нормативним стандартам ефективності необхідно два позитивних короткострокових добре контрольованих дослідження. Щодо ескетаміну, FDA надав запит на проведення дослідження з рандомізованим припиненням застосування досліджуваного препарату ще до подання лікарського засобу їм на розгляд для того, щоб відповісти на вирішальні питання про тривалість ефекту та визначити інтервал дозування препарату (тобто щотижня або через тиждень). Ці питання були особливо важливими, враховуючи фармакокінетичний та фармакодинамічний профіль ескетаміну: швидкий ефект дії, швидкий метаболізм та відсутність даних щодо втрати ефекту дії препарату при тривалому застосуванні.
Дослідження № 2 і № 3 підтверджують ефективність прийому ескетаміну, тривалість його дії, інтервал дозування та безпеку. Два короткострокових дослідження (№ 1 і № 5) не продемонстрували статистично значущого ефекту лікування. У дослідженні № 1 порівнювали дві фіксовані дози ескетаміну (56 мг і 84 мг). Вища доза не мала статистично значущого ефекту лікування порівняно з плацебо. Ефект нижчої дози, хоча і номінально значущий, але не може офіційно оцінюватися через попередньо визначену послідовність проведення дослідження, яка в свою чергу вимагає припинення дослідження після невдачі з вищою дозою. Початок та терміни ефекту лікування для обох груп ескетаміну подібні до тих, які були виявлені у дослідженні № 2. Хоча дослідження № 5 (пацієнти віком 65 років і старше) не показало значного ефекту, але FDA наголосило на тому, що у дослідженні № 2 не має жодних доказів наявності зв’язку між зменшенням ефекту від лікування та підвищенням віку пацієнта.
Виходячи з досвіду, близько 50% короткострокових рандомізованих контрольованих досліджень вже затверджених антидепресантів не можуть показати статистично достовірний ефект. Наразі позитивне короткочасне дослідження та дослідження з рандомізованим припиненням застосування досліджуваного препарату продемонстрували значні докази ефективності ескетаміну.
Виклики, які ставить ескетамін перед майбутніми пацієнтами
Основною проблемою безпеки прийому ескетаміну є високий адиктивний потенціал. Саме з цим пов’язані репутація кетаміну як «клубного наркотика» та визнання нецільового використання ліків, що відпускаються за рецептом. Пацієнти, які приймають ескетамін, можуть відчувати миттєве гостре порушення дисоціації та седацію, що, як вважають, і сприяють зловживанню. Ескетамін також тимчасово підвищує кров’яний тиск, приблизно на 40 мм рт. ст. Цей ефект досягає максимуму через 40 хв після введення. Лікарям необхідно буде контролювати артеріальний тиск пацієнта протягом принаймні 2 год після введення.
Оцінюючи потенційні ризики та переваги лікування пацієнтів з великими депресивними розладами ескетаміном, FDA схвалило призначення цього препарату згідно зі стратегією оцінки і зниження ризиків (Risk Evaluation and Mitigation Strategy — REMS). Метою REMS є зниження ризику розвитку негативних наслідків, які виникають внаслідок седації, дисоціації, зловживання, та забезпечення доступу до цього ефективного препарату для лікування резистентної депресії.
Ескетамін буде відпускатися за рецептом лікаря, вводитися пацієнтам тільки в медичних установах, де можна буде спостерігати за побічними реакціями протягом принаймні 2 год. Аптеки повинні бути переконані, що лікарський засіб видають тільки в медичні заклади, які сертифіковані щодо REMS.
Учасники спільного засідання консультативного комітету FDA з психофармакологічних препаратів та консультативного комітету з підрозділу безпеки лікарських засобів та управління ризиками (FDA Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee) 12 лютого 2019 р. висловили занепокоєння з приводу доступності лікарського засобу для пацієнтів. Вони відзначили, що пацієнтам з резистентною депресією в недостатньо обладнаних районах доведеться пересуватися на великі відстані, щоб отримати ескетамін, що може в подальшому вплинути на доступність лікарського засобу та дотримання призначень лікаря. Подальші додаткові дослідження ескетаміну будуть направлені на виявлення триваліших інтервалів дозування, що може призвести до підвищення доступності лікарського засобу.
Ескетамін являє собою новий препарат для менеджменту при резистентній депресії, а швидкий початок ефекту є ключовою перевагою. Дослідження свідчать про наявність клінічно значущої ефективності при застосуванні ескетаміну в поєднанні з недавно ініційованим пероральним антидепресантом. Завдяки впровадженню REMS для забезпечення безпечного використання та мінімізації потенціалу зловживання баланс «користь – ризик» є сприятливим, і препарат є важливим доповненням до варіантів лікування пацієнтів з резистентною депресією.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Kim J., Farchione T., Potter A. et al. (2019) Esketamine for Treatment-Resistant Depression — First FDA-Approved Antidepressant in a New Class. N. Engl. J., July 4, 381(1): 1–4.
Катерина Давіденко
