Вперше розгорнуту клініко-морфологічну картину стенозу аортального клапана було зроблено Д. Россом і Є. Браунвальдом у 1968 р. На сьогодні це одна із найбільш поширених набутих вад серця. Недавні популяційні дослідження підтверджують, що частота, з якою виявляють ваду у людей похилого віку, становить 4%, а в осіб, вік яких сягає 80 років, цей показник дорівнює 10%. Захворювання з часу розвитку клінічної симптоматики набуває загрозливого характеру і за рівнем смертності впродовж 1 року, яка становить 30–50%, не відрізняється від раку в кінцевій стадії.
Запропонована у 1960 р. Д. Харкен заміна аортального клапана штучним протезом на сьогодні розглядається як стандарт оперативного лікування. Однак прогрес технологічних рішень дозволив значно просунутися у напрямку впровадження малотравматичних операцій із заміни аортального клапана. Однією із таких методик була запропонована його заміна — транскатетерна імплантація протеза аортального клапана (transcatheter aortic valve implantation — TAVІ), вперше проведена Cribier у 2002 р. Методика отримала назву TAVІ і набула широкого розповсюдження в англомовному середовищі.
Процедура набула всесвітнього поширення і стрімко розвивається. На сьогодні на ринку наявні принаймні сім конструкцій комерційно доступних моделей. У зв’язку із конструктивним покращенням клапана та розширенням показань до проведення процедури кількість втручань за період з 2012 до 2015 р. подвоїлася: з 32 000 до 70 000. І, за прогнозами, на 2025 р. очікується 289 000 процедур.
Основним показанням до проведення втручання із застосуванням методики транскатетерної заміни аортального клапана (TAVI) є стеноз аортального клапана у пацієнтів високого операційного ризику та проміжного ризику. Однак ці показання постійно змінюються у зв’язку із впровадженням все більш покращених моделей клапанів та досконалої методики самого втручання.
Метою цього огляду стало визначення критеріїв застосування даного виду втручання з урахуванням світових тенденцій та перспектив подальшого технологічного вдосконалення існуючих моделей клапанів. Огляд підготовлено Канг Гусон (Guson Kang) та Кім Юойонг (Juyong Brian Kim) зі Стенфордського університету, США (Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine and Cardiovascular Institute, Stanford University, Stanford, USA).
Історична довідка
TAVI — альтернатива хірургічній операції
До часу введення в клінічну практику TAVI майже третина хворих із аортальним стенозом вважалися неперспективними для оперативного лікування, оскільки мали високий ризик небажаних наслідків втручання. Ситуація дещо змінилася із запровадженням у клінічну практику балонної вальвулопластики у 1985 р. Однак процедура не набула великого поширення з декількох причин:
- процедура супроводжувалася розвитком значної кількості ускладнень: травматична аортальна недостатність, гостра серцева недостатність, асистолія, периферична матеріальна емболізація артерій;
- навіть після вдалої процедури аортальної вальвулопластики рецидив розвивався у більшості випадків впродовж року спостереження.
Ситуація значно покращилася із розробкою та впровадженням в клінічну практику пристроїв, які дозволяли не тільки розширити стенозований клапан, але і виконати його заміну. Першими розробленими моделями клапанів для черезшкірної імплантації шляхом трансфеморального доступу були системи SAPIEN та CoreValve. Клапан SAPIEN (Edwards Lifesciences, Каліфорнія, США) передбачав розширення за допомогою балона, а система CoreValve (Medtronic, Мінеаполіс, Міннесота, США) — розправлення клапана до заданого розміру самоплинно. Перші ж випробування клінічної безпеки застосування у хворих підтвердили їхню високу ефективність у пацієнтів, яким оперативне втручання виконати було неможливо, що дало можливість отримати сертифікат комерційного застосування у Європі у 2007 р.
Однак у США Управління з контролю якості продуктів харчування та медикаментів (Food and Drug Administration — FDA) аналогічний дозвіл надало лише після повномасштабних клінічних випробувань PARTNER, проведених у 2009 р. Це масштабне добре сплановане порівняльне дослідження ефективності та безпеки клінічного застосування клапана SAPIEN у когорти неоперабельних пацієнтів продемонструвало вражаючі результати: зниження відносного ризику смерті від всіх причин на 45% (30,7% після TAVІ порівняно із 50,7% при медикаментозному лікуванні) протягом 1-го року спостереження та на 54% зменшення небажаних ускладнень від усіх серцево-судинних та цереброваскулярних подій. При цьому необхідно зауважити, що для процедури були залучені пацієнти максимально високого прогнозованого розвитку летального наслідку на госпітальному етапі >50%. Тому розвиток в перший рік високої частоти (5%) інсультів у групі TAVІ порівняно із 1,1% у групі хірургічного лікування сприймався оптимістично. Однак це спричинило потребу подальшого клінічного випробування для отримання дозволу від FDA для підтвердження клінічної безпеки клапана.
Таку ж ефективність порівняно із медикаментозним лікуванням було продемонстровано і при клінічних випробуваннях клапана CoreValve у дослідженні CoreValve Extreme Risk United States, де аналізували частоту розвитку інсульту або смерті впродовж року не менше 43%. Результати також виявилися переконливими, оскільки від прогнозованої летальності або інсульту в межах ≥50% вдалося продемонструвати їхнє явне зниження до 26%. Незважаючи на переконливі результати доведеної клінічної ефективності та безпеки застосування TAVІ у неоперабельних хворих, отримані при клінічних випробуваннях, дозвіл на клінічне застосування у 2011 р. отримала модель клапана SAPIEN: «Транскатетерний серцевий клапан Edwards SAPIEN діаметром 23 та 26 мм і система доставки Retro Flex» для лікування хворих із критичним неоперабельним стенозом аортального клапана. Однак для системи CoreValve дозвіл було отримано дещо пізніше, після додаткового випробування у зв’язку із ризиком підвищеної частоти розвитку інсультів. Наприкінці 2014 р. FDA дозволило клінічне застосування системи CoreValve у хворих із неоперабельним аортальним стенозом на рівні із такими самими показаннями для системи SAPIEN.
Пацієнти високого ризику та із тяжким симптоматичним аортальним стенозом
Одночасно із дослідженням PARTNER було започатковано порівняльне дослідження результатів лікування хворих високого ризику із тяжким симптоматичним аортальним стенозом методом TAVІ та за допомогою традиційного хірургічного втручання. За шкалою Товариства торакальних хірургів (Society for Thoracic Surgeons — STS) очікуваний ризик несприятливих подій становив 10%. Встановлено, що процедура TAVІ не поступається за смертністю від усіх причин через 1 рік традиційному хірургічному втручанню — протезуванню аортального клапана на зупиненому серці (24,2% проти 26,8% відповідно). Також підтверджено, що встановлення клапана трансапікальним доступом супроводжується вищою летальність, ніж при використанні трансфеморального доступу. Також відмічалося, що особливо вигравали від TAVІ жінки та хворі, яким в анамнезі було проведено аортокоронарне шунтування. Виходячи із отриманих результатів у дослідженнях, систему CoreValve рекомендовано встановлювати лише через судинний доступ: стегновий, яремний чи підключичний або безпосередньо аортальним доступом. Одночасно FDA дало дозвіл на використання клапанів SAPIEN та CoreValve у хворих високого хірургічного ризику із тяжким симптоматичним аортальним стенозом.
Сьогоднішня стратегія використання клапанів для ендопротезування
Аортальний стеноз проміжного ступеня хірургічного ризику із вираженою симптоматикою
Останнім кроком в розширенні показань до застосування TAVІ було включення пацієнтів з проміжним хірургічним ризиком як кандидатів на виконання цього виду втручання.
Приводом для цього стали результати дослідження PARTNER 2 (2016 р.), у ході якого випробовувалися балонно-клапанні системи Edwards нового покоління SAPIEN XT із покращеною системою доставки та значно меншим діаметром катетерів. За програмою дослідження PARTNER 2 вивчалися результати лікування хворих неоперабельної групи із застосуванням системи SAPIEN XT та клапана SAPIEN 3-го покоління у пацієнтів усіх трьох категорій ризику: неоперабельні, високий хірургічний ризик і проміжний хірургічний ризик. А також вивчалися наслідки лікування у пацієнтів проміжного хірургічного ризику із прогнозованим ризиком смерті за шкалою Товариства торакальних хірургів (STS-PROM) 4–8%.
Хворі були рандомізовані для вивчення в групу TAVІ та хірургічного втручання. Показано, що TAVІ не поступається за ефективністю та безпекою втручання звичайній хірургічній операції щодо первинних кінцевих точок: смерті та інвалідності після перенесеного інсульту (19,3% проти 21,1% відповідно; коефіцієнт ризику 0,79; 95% довірчий інтервал 0,62–1,00). Важливо відзначити два інших результати цього дослідження: 1) частота інсульту/транзиторної ішемічної атаки не відрізнялася між групами протягом 2-річного періоду спостереження; 2) трансфеморальне протезування аортального клапана (TAVІ) перевершувало хірургічне лікування за безпекою і не поступалося за ефективністю. Одночасно методика довела свою перевагу при лікуванні хворих з аортальним стенозом проміжного хірургічного ризику, що дало право розглядати її як альтернативу хірургічному методу лікування.
Знаковою подією також було впровадження у клінічну практику у 2017 р. компанією «Medtronic» низькопрофільного саморозширювального клапана Evolut R на платформі CoreValve. Це стало можливим завдяки проведеному дослідженню SURTAVI, в якому порівнювали ефективність та безпеку застосування клапана Evolut R порівняно із хірургічною операцією у пацієнтів середнього хірургічного ризику, які мали широкий діапазон прогнозованого негативного наслідку за шкалою STS-PROM — 3–15%. Підтверджено, що TAVІ за кінцевими точками (частота смерті або ризик розвитку інсульту і формування інвалідності) не поступається традиційному оперативному лікуванню.
З огляду на отримані результати клінічних досліджень, які довели безпеку та ефективність транскатетерної заміни аортального клапана, FDA затвердило дозволи для використання моделей клапанів для TAVІ наступним чином: SAPIEN XT для лікування хворих зі стенозом аортального клапана високого операційного ризику або неоперабельних пацієнтів, лікування хворих з патологією легеневого клапана та хворих із проміжним хірургічним ризиком. Додатково було отримано дозвіл на клінічне застосування покращеної моделі клапана SAPIEN 3 у неоперабельних пацієнтів, пацієнтів високого та проміжного операційного ризику. Аналогічний дозвіл було отримано на клінічне застосування клапана CoreValve, а покращені моделі Evolut R і Evolut PRO 3-го покоління були додатково дозволені до використання у хворих із середнім ступенем хірургічного ризику.
Чого очікувати у майбутньому
Хворі з тяжким симптоматичним аортальним стенозом та низьким хірургічним ризиком
Чи є перспектива більш широкого застосування технології TAVІ? Питання неоднозначно сприймається хоча б з огляду на те, що 79,9% пацієнтів з аортальним стенозом тяжкого ступеня становлять групу низького хірургічного ризику і традиційно підлягають хірургічному лікуванню. При цьому перше широкомасштабне рандомізоване дослідження NOTION, присвячене вивченню застосування TAVІ для лікування пацієнтів із тяжким аортальним стенозом низького хірургічного ризику, було малопотужним і стосувалося клапанів CoreValve 1-го покоління. Попри невелику кількість залучених в обстеження пацієнтів — 280 осіб із прогнозованим ризиком смерті STS <4%, отримані результати були багатообіцяльними: значних відмінностей при процедурі TAVІ порівняно із хірургічною операцією за розвитком основних несприятливих серцево-судинних або цереброваскулярних подій (первинна кінцева точка) впродовж року не спостерігалося (13,1% проти 16,3%, р=0,43).
З огляду на технологічне вдосконалення моделей клапанів для транскатетерної імплантації та їх більш широке застосування на противагу хірургічному лікуванню запроваджено декілька масштабних досліджень, серед яких Transcatheter Aortic Valve Replacement With the Medtronic Transcatheter Aortic Valve Replacement System In Patients at Low Risk for Surgical Aortic Valve Replacement. NCT02701283.
Мета дослідження — вивчення ефективності та безпеки застосування системи Medtronic Evolut у пацієнтів низького хірургічного ризику із тяжким аортальним стенозом порівняно із оперативним лікуванням. Розглядатимуться усі випадки розвитку несприятливих подій на госпітальному етапі та в ранній післяопераційний період, а також у термін до 10 років віддаленого спостереження. Очікується, що результати оцінки комбінованої кінцевої точки смерті від усіх причин або інсульту впродовж 2 років мають завершитись у 2018 р.
Метою дослідження PARTNER 3 (NCT02675114. The PARTNER 3 – Trial – The Safety and Effectiveness of the SAPIEN 3 Transcatheter Heart Valve in Low Risk Patients With Aortic Stenosis (P3)), започаткованого фірмою-виробником «Edwards», є встановити безпеку і ефективність транскатетерного серцевого клапана Edwards SAPIEN 3 у пацієнтів з тяжким стенозом аортального клапана та кальцинозом на тлі низького операційного ризику порівняно зі стандартним оперативним втручанням. Крім аналізу причин смерті від усіх причин, яке буде проведено за час спостереження, дослідження передбачає також вивчення порівняльних характеристик клапана SAPIEN 3 проти розповсюджених комерційних моделей і біологічних аортальних клапанів у віддалений період у термін до 10 років.
Оскільки профіль хірургічного ризику має тенденцію до поступового зниження, очікується, що частка пацієнтів молодого віку, які будуть залучені в обстеження, може значно зрости, оскільки вік не є фактором невключення в дослідження, що дозволить також дати відповідь про довготривалу функціональну придатність клапана.
Важкий, безсимптомний стеноз аортального клапана
Питання хірургічної заміни аортального клапана у хворих із тяжким аортальним стенозом при відсутності клінічних проявів залишається відкритим. Попри невелику кількість досліджень із цього приводу, літературних свідчень достатньо, аби мати уявлення про проблему.
Перш за все дані літератури підтверджують, що особливо великої користі від оперативного втручання із заміни клапана при безсимптомному перебігу аортального стенозу слід очікувати у хворих із критичним стенозом аортального клапана за наступними показниками: площа отвору аортального клапана ≤0,75 см2, пікова швидкість потоку крові через клапан ≥4,5 м/с, середній градієнт тиску ≥50 мм рт. ст. Водночас за рекомендацією Американського коледжу кардіологів та Американської асоціації кардіологів (American College of Cardiology/American Heart Association — ACC/AHA) 2014 р. основаним критерієм доцільності оперативного лікування таких пацієнтів є прояви дисфункції лівого шлуночка (рекомендація ІВ). На доцільність ранньої операції у хворих із критичним аортальним стенозом і відсутністю клінічних проявів з огляду на зниження частоти госпіталізацій з приводу прогресування серцевої недостатності та зменшення летальності вказують також кардіологи Японії.
Для вивчення переваг та ефективності лікування із застосуванням протеза SAPIEN 3 порівняно із групою спостереження у хворих із тяжким аортальним безсимптомним стенозом розпочато масштабне проспективне рандомізоване контрольоване дослідження Evaluation of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared to Surveillance for Patients With Asymptomatic Severe Aortic Stenosis (EARLY TAVR). NCT03042104. Передбачається, що за результатами дослідження вдасться з’ясувати доцільність застосування процедури TAVI у безсимптомних хворих із тяжким аортальним стенозом. Додатково також планується визначити роль та можливості застосування ехокардіографії як методу скринінгу менеджменту захворювання.
Тяжкий аортальний стеноз із малим градієнтом
Це є найбільш проблемна категорія пацієнтів в аспекті діагностичних підходів та визначення подальшої лікувальної тактики. На сьогодні враховують такі критерії: площа отвору аортального клапана ≤1,0 см2, пікова швидкість потоку крові через клапан ≥4 м/с, середній градієнт тиску ≥40 мм рт. ст. Ці пацієнти розглядаються як такі, що мають низький градієнт тиску при вираженому стенозі аортального клапана. Особливу користь, мабуть, можуть отримати від оперативного лікування у такій ситуації ті пацієнти, у яких є ознаки проміжної серцевої дисфункції у вигляді зменшення фракції викиду (ФВ <50%).
Саме у цієї категорії хворих для визначення доцільності оперативного втручання рекомендовано проведення стрес-тесту із низькою дозою добутаміну. Якщо спостерігається приріст градієнта тиску на клапані ≥40 мм рт. ст., заміна аортального клапана є доцільною (рекомендація IIA ACC/AHA 2014 р).
Одним із досліджень, яке вивчає зростаючі можливості транскатетерної заміни аортального клапана у категорії хворих із тяжким аортальним стенозом при малому градієнті, є TAVR UNLOAD (Transcatheter Aortic Valve Replacement to UNload the Left Ventricle in Patients With ADvanced Heart Failure. NCT02661451). У дослідженні планується всебічне вивчення ефективності TAVІ з використанням протеза SAPIEN 3 порівняно із оптимальною медикаментозною терапією у пацієнтів з гемодинамічно помірним стенозом аортального клапана (площа отвору аортального клапана <1,0 см2) та проміжною дисфункцією лівого шлуночка (ФВ <50%).
Стратегія вибору пацієнтів для TAVІ
Широке клінічне впровадження транскатетерної заміни аортального клапана як альтернативи традиційному хірургічному втручанню при лікуванні стенозу аортального клапана створило необхідність запровадження специфічних для TAVІ інструментів стратифікації ризику проведення процедури. Клінічне розповсюдження калькуляторів для визначення хірургічного ризику STS PROM і EuroSCORE, які застосовують для прогнозування очікуваних госпітальних ризиків розвитку несприятливих подій при виконанні кардіохірургічних операцій, не відповідали поставленим клінічним завданням і не задовольняли потреби ангіохірургії.
Із цією метою у 2011 р. був створений і пройшов клінічне випробування калькулятор на базі реєстру STS/ACC Transcatheter Valve Therapy (TVT), який частково задовольняє потребу у стратифікації ризику у хворих перед процедурою TAVІ. Після всебічного випробування шкала прогнозування ризику внутрішньогоспітальної летальності (STS/ACC TVT Registry) була рекомендована у 2016 р. ACC та STS для клінічного використання при виконанні процедури TAVІ. На сьогодні він значно модернізований шляхом введення додаткових критеріїв для більш точної оцінки ризиків: визначення біомаркерів, пов’язаних із кардіоваскулярними подіями, даних рентгенвізуалізуючих обстежень та даних ехокардіографії стосовно ремоделювання лівого шлуночка, ступеня регургітації на мітральному клапані та величини перипроцедурної аортальної регургітації. Все це дало змогу створити досить точний прогностичний клінічний калькулятор.
Підсумки
За останні десятиліття спостерігається експоненціальне зростання широкого застосування у клінічній практиці методики TAVІ для лікування хворих зі стенозом аортального клапана. При цьому тенденція до використання процедури у все більш широкого кола пацієнтів стрімко зростає, показання до проведення TAVІ розширюються і витісняють традиційні хірургічні підходи. Багато в чому цьому посприяли розробки та випуск моделей клапанів, які значно розширили їх клінічне застосування.
Очікується, що після завершення всебічного клінічного випробування із проведення процедури TAVІ для групи пацієнтів з низьким ризиком, які традиційно були пріоритетом для хірургічної заміни клапана, можуть суттєво змінитися наші погляди на проблему лікування стенозу аортального клапана.
Є переконливі твердження, що TAVІ може суттєво зменшити кількість оперативних втручань, якщо не повністю їх витіснити.
Дані цих досліджень в кінцевому підсумку необхідно буде інтерпретувати в добре спрогнозованих ситуаціях на підставі стратифікації ризиків, специфічних для TAVІ, з метою отримання максимально сприятливого результату у кожного пацієнта.
І насамкінець: дослідження застосування транскатетерних клапанів має дати відповідь на головне питання – довговічності функціонування протезів. На сьогодні – це 10 років.
- Kang G., Kim J.B. (2018). Expanding transcatheter aortic valve replacement into uncharted indications. Korean J. Intern. Med., 33(3): 474482. doi: 10.3904/kjim.2018.015.
Олександр Осадчий
