Сепсис — загрозлива для життя дисфункція органів, спричинювана некерованою реакцією господаря на інфекцію. Незважаючи на багато зусиль, спрямованих на розробку специфічних препаратів, рання антибіотикотерапія залишається єдиним можливим варіантом лікування в поєднанні із підтримкою вазоактивними препаратами та поповненням об’єму циркулюючої крові. Потреба у застосуванні людського альбуміну людини все ще обговорюється. Одним з аргументів на користь людського альбуміну є кращий і триваліший внутрішньосудинний ефект та відновлення онкотичного тиску порівняно з кристалоїдними рідинами. Ще одним аргументом є те, що циркулюючий сироватковий альбумін є носієм різних вазопротекторних молекул, таких як сфінгозин-1-фосфат.
Сфінгозин-1-фосфат покращує перебіг сепсису
Сфінгозин-1-фосфат (sphingosine 1-phosphate — S1P) є сигнальним ліпідом, який необхідний у регулюванні патофізіологічних процесів при сепсисі, таких як ендотеліальна проникність, міграція лімфоцитів, неконтрольована секреція цитокінів та судинний тонус. Сироватковий рівень сфінгозин-1-фосфату знижується у хворих на сепсис та корелює зі ступенем тяжкості. Експериментальні дані у тварин із сепсисом показали, що внутрішньосудинне введення сфінгозин-1-фосфату здатне зменшити прояви таких симптомів сепсису, як набряк легень, підвищена проникність капілярів і вазоплегія. Функція ліпіду залежить від його зв’язування з носіями: сироватковим альбуміном та ліпопротеїдами високої щільності (ЛПВЩ). У кровообігу сфінгозин-1-фосфат постійно продукується і вивільняється ендотеліальними клітинами і еритроцитами. Після активації сфінгозин-1-фосфат можуть також вивільняти інші клітини, включаючи тромбоцити і макрофаги. Сфінгозин-1-фосфат потім зв’язується з аполіпопротеїном M в ЛПВЩ або з сироватковим альбуміном. Цікаво, що HDL-S1P (high-density lipoproteins-sphingosine 1-phosphate — комплекс ЛПВЩ та сфінгозин-1-фосфату) має антиатеросклеротичний ефект та стабілізує ендотеліальні клітини. Конкретна функціональна роль SA-S1P (serum albumin-sphingosine 1-phosphate — комплекс сироваткового альбуміну та сфінгозин-1-фосфату) ще не описана.
Саме тому вчені з Німеччини вирішили провести одноцентрове проспективне обсерваційне дослідження, у якому оцінювали внесок двох основних носіїв сфінгозин-1-фосфату в плазмі — ЛПВЩ та сироваткового альбуміну — у пацієнтів із септичним шоком та порівнювали зі здоровими пацієнтами, пацієнтами з хірургічною травмою та сепсисом. Метою дослідження було визначення майбутніх стратегій впровадження сфінгозин-1-фосфату як вазопротектора. Результати роботи опубліковано 17 квітня 2019 р. у журналі «Journal of Intensive Care».
Шкала SOFA та об’єктивізація розподілу пацієнтів
Дослідження проводилося з березня по грудень 2014 р. Сто пацієнтів були госпіталізовані у відділення інтенсивної терапії Університетського медичного центру Hamburg-Eppendorf (Гамбург, Німеччина) з діагнозом сепсис або після операції. У цьому дослідженні було проаналізовано концентрацію сфінгозин-1-фосфату у пробах плазми крові замість зразків сироватки. Зразки крові контрольної групи і пацієнтів обробляли однаково. ЕДТА-плазму (плазма з етилендіамінтетраоцтовою кислотою) центрифугували, негайно заморожували і зберігали при –80 °C до визначення рівня ліпопротеїдів та сфінгозин-1-фосфату. Дослідження включало пацієнтів з діагностованою інфекцією або патогномонічним клінічним синдромом інфекції згідно з критеріями Sepsis-3 (2016). Всі пацієнти були оцінені за шкалою SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) та залежно від цього розподілені на три групи: 1) пацієнти, які поступили у відділення інтенсивної терапії після операції, були класифіковані як «хірургічна травма», 2) пацієнти, які були зараховані до інтенсивної терапії з підозрою або діагнозом сепсис, були класифіковані як «сепсис», 3) пацієнтів з гіпотензією, що потребує терапії вазопресором для підтримки середнього артеріального тиску 65 мм рт. ст. або більше, а також з концентрацією лактату в сироватці більше 2 ммоль/л, незважаючи на адекватну інфузійну терапію, класифікували як «септичний шок». Забір крові відбувався при надходженні у реанімацію. Критеріями виключення були: вік <18 років, вагітні або агонуючі пацієнти. Пацієнти, яким вводився людський альбумін, також були виключені із дослідження.
Кореляція концентрації сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові та тяжкості стану пацієнта
Рівні сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові вимірювали в когорті 100 пацієнтів відділення інтенсивної терапії та 7 здорових добровольців. Група «хірургічна травма» складалася з 20 пацієнтів, які поступили у відділення інтенсивної терапії для післяопераційного моніторингу після абдомінальної або торакальної операції (n=14) або інших видів хірургічного втручання (n=6). Група «сепсис» складалася з 63 хворих, а група «септичний шок» — з 17. Відповідно до клінічного статусу, показники SOFA були найвищими у пацієнтів з септичним шоком. Пацієнти з септичним шоком залишалися довше у відділенні інтенсивної терапії, частіше перебували на штучній вентиляції легень або потребували діалізу. Вчені дійшли таких висновків:
- Рівні сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові значно знизилися у пацієнтів із септичним шоком: середня концентрація сфінгозин-1-фосфату у пацієнтів групи 1 становила 210 мкг/л і не відрізнялася від показника контрольної групи. Тенденція зниження рівня сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові від групи «хірургічної травми» до групи «септичного шоку» була значущою (p<0,01). Групове порівняння показало, що рівень сфінгозин-1-фосфату у пацієнтів з сепсисом не був істотно змінений порівняно з контролем та пацієнтами з хірургічною травмою. Тільки у пацієнтів з септичним шоком значно знизився загальний рівень сфінгозин-1-фосфату плазми — 99 мкг/л. Це демонструє потенційну кореляцію цього явища з тяжкістю сепсису, що визначає показник SOFA (p<0,0001).
- Сфінгозин-1-фосфат краще зв’язувався з ЛПВЩ, ніж сироватковим альбуміном, у пацієнтів з хірургічною травмою при незмінній сумарній плазмовій концентрації: рівні SA-S1P (serum albumin-sphingosine 1-phosphate – комплекс сироваткового альбуміну та сфінгозин-1-фосфату) були значно знижені у пацієнтів групи «хірургічної травми» порівняно з контрольною групою більш ніж на 70%. На відміну від цього, відносний внесок HDL-S1P (high-density lipoproteins-sphingosine 1-phosphate – комплекс ЛПВЩ та сфінгозин-1-фосфату) в сумарну плазмову концентрацію сфінгозин-1-фосфату збільшився приблизно на 20%. Важливо, що, незважаючи на значне зниження SA-S1P у пацієнтів з хірургічною травмою, загальний рівень сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові не змінювався через збільшення асоціації сфінгозин-1-фосфату з ЛПВЩ.
- Більш низькі рівні HDL-S1P асоційовані з нижчими концентраціями сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові при наростанні органної недостатності: при порівнянні групи контролю та пацієнтів з хірургічною травмою, які характеризувалися меншою кількістю балів за шкалою SOFA, частка SA-S1P від загального рівня сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові змінювалася від 35 до 11%, а HDL-S1P — від 46 до 59%. У хворих на сепсис із середньою кількістю балів за шкалою SOFA 4–7 спостерігалося аналогічне зниження загальної концентрації сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові та HDL-S1P на 15%. Однак у пацієнтів із септичним шоком з показниками SOFA >8 загальні плазмові рівні сфінгозин-1-фосфату і HDL-S1P були знижені на 45%, що було статистично достовірним.
- Високі показники SOFA пов’язані зі зниженням концентрації ЛПВЩ, проте не сироваткового альбуміну: знижена концентрація обох білків-переносників у плазмі крові (ЛПВЩ та сироваткового альбуміну) виступала показником тяжкості сепсису. У цьому дослідженні також спостерігали сильну зворотну кореляцію між показником SOFA та рівнями ЛПВЩ, HDL-S1P і SA-S1P, але не рівнями сироваткового альбуміну. Значне зниження рівня сироваткового альбуміну відмічалося у всіх пацієнтів, тоді як рівні ЛПВЩ поступово знижувалися зі збільшенням балів за шкалою SOFA. SA-S1P і HDL-S1P також зменшувалися зі збільшенням показника SOFA, але внаслідок перерозподілу сфінгозин-1-фосфату від сироваткового альбуміну до ЛПВЩ у всіх пацієнтів порівняно з контролем. Для демонстрації потенціалу HDL-S1P, SA-S1P або білків-переносників (ЛПВЩ та сироваткового альбуміну) разом з іншими маркерами запалення у прогнозуванні септичного шоку або тяжкості сепсису при SOFA ≥8 був проведений аналіз багатоваріантної логістичної регресії, який продемонстрував, що HDL-S1P разом з ЛПВЩ є найсильнішими і найбільш значущими предикторами тяжкості сепсису в цій моделі (p<0,05).
Рекомендована стратегія
Сфінгозин-1-фосфат переважно зв’язується з ЛПВЩ та сироватковим альбуміном. У пацієнтів групи «хірургічна травма» з низькою оцінкою за шкалою SOFA виявлено значне зміщення сфінгозин-1-фосфату від сироваткового альбуміну до ЛПВЩ, що призвело до зменшення частки SA-S1P від загальної концентрації сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові у всіх пацієнтів на відміну від здорової контрольної групи. Зростання концентрації HDL-S1P також стабілізувала загальний рівень сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові пацієнтів з хірургічною травмою та сепсисом. Значне зниження концентрації ЛПВЩ у пацієнтів із септичним шоком з високим показником SOFA було в основному відповідальним за суттєве зниження сумарної концентрації сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові. Таким чином, стратегія підвищення ЛПВЩ, а не сироваткового альбуміну може бути ефективним способом стабілізації рівня сфінгозин-1-фосфату у плазмі крові пацієнтів із септичним шоком.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Winkler M., Märtz K., Nierhaus A. et al. (2019) Loss of sphingosine 1-phosphate (S1P) in septic shock is predominantly caused by decreased levels of high-density lipoproteins (HDL). J. Intensive Care, April 17, 7: 23.
Юлія Кудряшова
