Застосування поліміксинів у клінічній практиці: міжнародний консенсус

Антибіотики групи поліміксинів вперше почали застосовуватися в 50-х роках XX століття. Унікальність механізму дії зазначених препаратів пов’язана з порушенням цілісності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій, що поряд із забезпеченням швидкого бактерицидного ефекту може суттєво підвищувати терапевтичну ефективність антибіотиків інших класів. До цього часу клінічне значення застосування поліміксинів було обмежено форматом терапії резерву при лікуванні пацієнтів з інфекційними процесами, зумовленими резистентними грамнегативними мікроорганізмами, зокрема мультирезистентними штамами Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii та Enterobacteriaceae. Але нині в умовах стійкого зростання антибіотикорезистентності поліміксини набувають статусу альтернативи без вибору в лікуванні грамнегативних бактеріальних інфекцій з мультирезистентністю.

Водночас, зважаючи на відому нефротоксичність поліміксинів, а також неоднозначність описів дозувань, донині лишалися недостатньо вивченими питання оптимальних режимів терапевтичного призначення вказаних препаратів. У матеріалі, опублікованому у виданні «Pharmacotherapy» 2 лютого 2019 р., представлено рішення міжнародного консенсусу та чіткі практичні рекомендації стосовно клінічного застосування – підбору та дозування – антибактеріальних препаратів групи поліміксинів (колістину (поліміксину Е) та поліміксину В) в лікуванні дорослих з бактеріальними інфекціями. У підготовці міжнародних рекомендацій взяли участь фахівці Американської колегії клінічної фармації (American College of Clinical Pharmacy), США, Американського товариства інфекційних захворювань (Infectious Diseases Society of America), США, Міжнародного товариства протиінфекційної фармакології (International Society of Anti-Infective Pharmacology), Австралія, Товариства медицини критичних станів (Society for Critical Care Medicine), США, та Товариства фармацевтів у галузі інфекційних захворювань (Society of Infectious Diseases Pharmacists), Швейцарія. Представлені рекомендації схвалено Європейським товариством клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases), Швейцарія, та Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до протимікробних засобів (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), Швеція.

Клінічні питання та рекомендації

Чи існують переваги застосування одного препарату перед іншим?

1. Клініцистам мають бути доступні кожна з парентеральних форм препаратів – колістиметат (метансульфонат колістину — colistin methanesulfonate (CMS)) та поліміксин В — для можливості вибору в конкретних клінічних обставинах.
2. Водночас рекомендовано надавати перевагу поліміксину В для рутинного системного застосування при лікуванні інвазивних інфекційних захворювань. Обґрунтуванням цього слугують порівняно кращі фармакокінетичні характеристики поліміксину В поряд з нижчими показниками ризиків нефротоксичності.
3. Колістин рекомендовано застосовувати при лікуванні інфекцій нижніх відділів сечовивідних шляхів, враховуючи локалізацію фармакокінетичних перетворень неактивної форми препарату в активну діючу речовину.

Відповідність дозування при внутрішньовенному призначенні CMS

При виписуванні рецептів на препарат рекомендовано вказувати дозування CMS в міжнародних одиницях (МО; international unit — IU) чи міліграмах активності колістину (CBA) відповідно до згоди про маркування в тій чи іншій країні. Враховуючи міжнародний формат рекомендацій, дозування препаратів у наступних розділах вказано у відносному еквіваленті. Коефіцієнт перерахунку 1 млн МО еквівалентний приблизно 33 мг CBA.

Чи необхідно починати з навантажувальної дози при внутрішньовенному призначенні CMS?

Рекомендовано розпочинати внутрішньовенне призначення CMS з навантажувальної дози 300 мг CBA (близько 9 млн МО), введеної протягом 30–60 хв, з наступним призначенням першої підтримувальної дози через 12–24 год.

Якою має бути первинна щоденна підтримувальна доза CMS для пацієнтів з нормальною функцією нирок?

Пацієнтам з незміненою функцією нирок рекомендовано призначати CMS в добовій дозі 300–360 мг CBA (близько 9–10,9 млн МО), розподіленій на два прийоми, із введенням протягом 30–60 хв з інтервалом 12 год.

*Тут і далі: Css — концентрація у стабільному стані.

Чи необхідно коригувати добову підтримувальну дозу CMS при нирковій недостатності?

Добову підтримувальну дозу CMS при нирковій недостатності рекомендовано коригувати відповідно до даних, наведених у таблиці.

Нирковозамісна терапія та вибір внутрішньовенного режиму дозування CMS

1. Для пацієнтів, які перебувають на переривному гемодіалізі, рекомендовано наступний графік дозування, орієнтований на Css в плазмі крові колістину в середньому 2 мг/л: в день без проведення діалізу дотримуватися дозування CMS 130 мг CBA/добу (близько 3,95 млн МО/добу). У день проведення діалізу призначати додаткову дозу CMS 40 мг CBA (близько 1,2 млн МО) чи 50 мг CBA (близько 1,6 млн МО) для 3- чи 4-годинного сеансу діалізу відповідно. Якщо це можливо, додаткову дозу (окрім базисної недіалізної) слід вводити разом зі звичайною дозою після завершення сеансу діалізу. Призначати сеанси діалізу якомога пізніше після введення CMS для мінімізації втрат CMS та колістину.
2. Рекомендовано дотримуватися Css колістину в плазмі крові в середньому 2 мг/л у пацієнтів, котрим призначено тривалий низькоефективний діаліз для сумації 10% дози CMS до базової добової дози за 1 год діалізу.
3. Пацієнтам, що знаходяться на безперервній нирковозамісній терапії, для дотримання Css колістину в плазмі крові в середньому 2 мг/л рекомендовано призначати 440 мг CBA/добу (близько 13,3 млн МО/добу), що відповідає 220 мг CBA кожні 12 год (близько 6,65 млн МО кожні 12 год).

Чи необхідно призначати внутрішньовенну навантажувальну дозу на початку лікування поліміксином В?

Рекомендовано навантажувальну дозу 2,0–2,5 мг/кг поліміксину В, орієнтуючись на загальну масу тіла (еквівалентно 20000–25000 МО/кг) протягом 1 год.

Якою є початкова добова підтримувальна доза поліміксину В для пацієнтів з нормальною функцією нирок?

Для пацієнтів з тяжким перебігом інфекційного процесу рекомендовано призначення поліміксину В в дозі 1,25–1,5 мг/кг (еквівалентно 12 500–15 000 МО/кг) кожні 12 год протягом 1 год.

Чи необхідна корекція дозування поліміксину В при нирковій недостатності у пацієнта?

Щоденні підтримувальні дози поліміксину В не потребують корекції.

Чи впливає призначення нирковозамісної терапії на вибір внутрішньовенного режиму дозування поліміксину В?

Проведення нирковозамісної терапії не потребує корекції навантажувальної та підтримувальної доз поліміксину В.

Стратегії зниження частоти розвитку гострої ниркової недостатності для пацієнтів, які отримують колістин чи поліміксин В

1. Рекомендовано за можливості уникати призначення додаткових препаратів, що сприяють розвитку нефротоксичних ефектів, пацієнтам, які отримують колістин чи поліміксин В.
2. Уникати перевищення доз колістину чи поліміксину В, зазначених вище.
3. За можливості вибору між двома препаратами обирати поліміксин В.
4. За відсутності додаткової доказової інформації призначення антиоксидантів не має бути рутинною клінічною практикою з метою зниження ризику нефротоксичності у зв’язку з призначенням поліміксинів.

Чи слід зменшити дозування препарату, якщо на тлі призначення колістину чи поліміксину В у пацієнта з’явилися ознаки гострої ниркової недостатності?

1. За наявності ознак гострої ниркової недостатності рекомендовано зменшити дозування до відповідного рівня, орієнтуючись на Css колістину в плазмі крові в середньому 2 мг/л (таблиця).
2. Не рекомендовано зменшувати дозування, крім рекомендацій з призначення колістину пацієнтам на тлі розвитку гострої ниркової недостатності при застосуванні колістину чи поліміксину В з метою лікування тяжких інфекційних процесів, інфекцій, які загрожують життю пацієнта, або в умовах, коли патоген має показник мінімальної інгібуючої концентрації (MIC) >1 мг/л. Якщо показник MIC патогена чи природа інфекції передбачають можливість орієнтації на нижчу концентрацію лікарського засобу, слід розглянути можливість зниження дозування та зниження орієнтовного показника Css колістину в плазмі крові.
3. Рекомендовано розглянути можливість припинення терапії у пацієнтів із гострою нирковою недостатністю, якщо етіологія інфекційного процесу невизначена чи  наявний альтернативний менш нефротоксичний лікарський засіб.

Чи слід призначати монотерапію чи комбіновану терапію поліміксином В і колістином пацієнтам з інфекційним процесом, спричиненим карбапенемрезистентними ентеробактеріями (CRE)?

1. При інвазивних інфекціях, спричинених карбапенемрезистентними ентеробактеріями, рекомендовано поєднане застосування поліміксину В і колістину разом з одним чи кількома додатковими агентами, до яких патоген має чутливість відповідно до показника MIC.
2. Якщо другий активний препарат, до якого визначається чутливість за MIC, недоступний, рекомендовано застосовувати поєднання колістину та поліміксину В у комбінації з другим та/або третім препаратом (карбапенемом). Перевагу надавати препарату з найбільш низькою MIC щодо відповідної точки переривання чутливості.

Чи слід призначати монотерапію чи комбіновану терапію поліміксином В і колістином пацієнтам з інфекційним процесом, спричиненим карбапенемрезистентними A. baumannii (CRAB)?

При інвазивних інфекціях, спричинених карбапенемрезистентними A. baumannii, рекомендовано поєднане застосування поліміксину В і колістину в комбінації з одним чи декількома додатковими агентами, до яких збудник виявляє чутливість за показником MIC.

Чи слід призначати монотерапію чи комбіновану терапію поліміксином В і колістином пацієнтам з інфекційним процесом, спричиненим карбапенемрезистентним Pseudomonas aeruginosa (CRPA)?

1. При інвазивних інфекціях, спричинених карбапенемрезистентними Pseudomonas aeruginosa, рекомендовано поєднане застосування поліміксину В і колістину в комбінації з одним чи декількома додатковими агентами, до яких збудник виявляє чутливість за показником MIC.
2. Якщо другий активний препарат, до якого визначається чутливість за MIC, недоступний, рекомендовано застосовувати поєднання колістину та поліміксину В у комбінації з другим та/або третім препаратом (наприклад карбапенемом). Перевагу надавати препарату з найбільш низькою MIC щодо відповідної точки переривання чутливості.

Чи слід призначати інгаляційні поліміксини пацієнтам з госпітальною (нозокоміальною) та вентиляторасоційованою пневмонією?

Пацієнтам, які потребують внутрішньовенного призначення поліміксинів у зв’язку з прогнозованою чи підтвердженою госпітальною (нозокоміальною) чи вентиляторасоційованою пневмонією, спричиненою грамнегативними мікроорганізмами, рекомендовано призначати додаткову аерозольну терапію поліміксинами — колістином чи поліміксином В.

Інтратекальне чи інтравентрикулярне призначення поліміксинів при менінгіті чи вентрикуліті

1. Інтратекальне чи інтравентрикулярне призначення CMS в дозі 125 000 МО (близько 4,1 мг CBA) чи 5 мг (50 000 MО) поліміксину B на добу з одночасним внутрішньовенним застосуванням поліміксинів рекомендоване при менінгіті чи вентрикуліті, спричиненому мультирезистентними (MDR та XDR) грамнегативними патогенними бактеріями.
2. Зважаючи на обмежений досвід застосування поліміксину В, перевагу при інтратекальному чи інтравентрикулярному введенні рекомендовано надавати CMS.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• Tsuji B.T., Pogue J.M., Zavascki A.P. et al. (2019) International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy, 39 (1): 10–39.

Наталія Савельєва-Кулик