Анафілаксія — це гостра, небезпечна для життя генералізована реакція гіперчутливості, спричинена викидом великої кількості медіаторів гладких клітин (мастоцитів) і базофілів. Класичний варіант розвитку анафілаксії включає попередню сенсибілізацію до алергену з подальшою його повторною реекспозицією.
Термін «анафілаксія» запроваджений у 1902 р., коли її експериментально відтворили науковці Поль Портьє та Шарль Ріше. Вчені описали смерть собаки від введення їй другої дози токсину морської анемони, що призвело до розвитку реакції гіперчутливості з летальним кінцем.
Симптоми, характерні для анафілаксії, включають прояви з боку шкіри, дихальної, серцево-судинної систем та шлунково-кишкового тракту. Розгорнута клінічна картина анафілаксії характеризується розвитком кропив’янки та/чи ангіоневротичного набряку з артеріальною гіпотензією та бронхоспазмом.
На сьогодні не існує загальноприйнятого визначення анафілаксії. Діагноз ґрунтується на типових системних клінічних проявах та історії захворювання (відомостях про контакт із алергеном). У цій публікації висвітлені етіологія, патогенез, клінічні прояви анафілаксії, а також сучасні принципи діагностики та лікування. Матеріал написано на основі публікації «Anaphylaxis» у Medscape 16 травня 2018 р.
Анафілаксія: сучасна номенклатура
Відповідно до сучасної номенклатури, термін анафілактична реакція (anaphylactic reactions) прийнято застосовувати для позначення IgE (імуноглобуліни класу Е)-опосередкованих реакцій, тоді як термін анафілактоїдна реакція (anaphylactoid reactions) — для реакцій, не опосередкованих IgE.
На сьогодні також рекомендується розрізняти та застосовувати терміни імунологічна анафілаксія (IgE-опосередкована і IgE-неопосередкована — наприклад імунокомплексна реакція, IgG-опосередкована реакція) та неімунологічна анафілаксія (спричинена раптовою дегрануляцією мастоцитів і базофілів без участі імуноглобулінів).
Механізми розвитку IgE-опосередкованих імунологічних реакцій
Етапи розвитку IgE-опосередкованих імунологічних реакцій виглядають так: при першому контакті з алергеном формуються специфічні до нього IgE, які надалі «осідають» на поверхні базофілів і гладких клітин. Як зазначено вище, у класичному варіанті IgE-опосередкована анафілаксія розвивається у відповідь на повторну експозицію алергену. Взаємодія алергену зі специфічним IgE призводить до дегрануляції гладких клітин із вивільненням великої кількості медіаторів запалення (зокрема гістаміну, простагландинів, лейкотрієнів, PAF (platelet-activating factor — фактора активації тромбоцитів)).
Інтерлейкін (ІЛ)-4 та ІЛ-13 — цитокіни, які відіграють важливу роль в ініціації продукції специфічних імуноглобулінів. Еозинофіли можуть приводити до активації як запальних (спричинювати вивільнення цитотоксичних грануласоційованих білків), так і протизапальних (метаболізувати вазоактивні медіатори) механізмів.
Додаткові медіатори анафілаксії включають простагландин D2, лейкотрієн В4, PAF, а також цистеїнлейкотрієни LTC4, LTD4 і LTE4.
Медіатори анафілаксії здатні активувати інші фактори запалення, зокрема протеази, триптази і хімази, протеоглікани (гепарин і хондроїтин сульфат), хемокіни і цитокіни. Ці речовини, у свою чергу, можуть активувати калікреїн-кінінову систему, систему комплементу, механізми коагуляції.
Механізми розвитку IgE-неопосередкованих імунологічних реакцій
Розвиток IgE-неопосередкованих імунних реакцій не залежить від продукції імуноглобулінів класу Е. Вони можуть виникати, наприклад, у відповідь на введення продуктів крові (зокрема внутрішньовенного імуноглобуліну) або тваринної антисироватки, що призводить до утворення імунних комплексів та активації системи комплементу. Компоненти С3а, С4а та С5а системи комплементу є так званими анафілотоксинами та можуть безпосередньо спричинювати дегрануляцію мастоцитів/базофілів із вивільненням медіаторів запалення. Крім того, спричиняти дегрануляцію мастоцитів/базофілів здатні такі агенти, як опіоїди, декстрани, протамін і ванкоміцин.
Вищеописані патофізіологічні механізми зумовлюють розвиток класичних симптомів анафілаксії: кропив’янки/ангіоневротичного набряку, свербежу, бронхоспазму, набряку гортані, спазмуючого болю в животі з нудотою, блюванням та діареєю. Додаткові, менш поширені прояви анафілаксії включають ринорею, дисфонію, металевий присмак, спазми матки, запаморочення і головний біль.
Патофізіологічні ефекти медіаторів анафілаксії
У відповідь на вивільнення медіаторів анафілаксії виникають спазм гладких м’язів дихальної системи і шлунково-кишкового тракту, вазодилатація, підвищення проникності судинних стінок. Збільшення секреції слизу, посилення тонусу гладких м’язів бронхів та набряк дихальних шляхів спричиняють розвиток характерних для анафілаксії респіраторних симптомів.
Серцево-судинні прояви анафілаксії є наслідком зниження тонусу судин та підвищення їх проникності. Втрата внутрішньосудинного об’єму рідини, вазодилатація та міокардіальна дисфункція спричиняють артеріальну гіпотензію, аритмію, непритомність та шок. Підвищення судинної проникності може призвести до переміщення 35% об’єму внутрішньосудинної рідини у позасудинний простір за 10 хв.
Анафілаксія: гістамінопосередковані реакції
В експериментальних умовах інфузії гістаміну достатньо для отримання більшості симптомів анафілаксії. Гістамін реалізує свої ефекти через активацію Н1– та Н2-гістамінових рецепторів. Вплив на H1-рецептори спричиняє вазоконстрикцію коронарних артерій, тахікардію, підвищення проникності судин, а також свербіж, бронхоспазм і ринорею. Вплив на H2-рецептори призводить до збільшення передсердної та шлуночкової скоротливості, а також вазодилатації коронарних артерій. Активація Н3-рецепторів у собак призводить до розвитку норадреналінопосередкованих серцево-судинних реакцій. Роль Н3-рецепторів у людини на сьогодні вивчена недостатньо.
Анафілаксія: патогенез ішемічних змін міокарда
Анафілаксія асоціюється з розвитком ішемії міокарда, передсердними та шлуночковими аритміями, порушенням провідності. На сьогодні до кінця не відомо, що призводить до ураження міокарда при анафілаксії найбільшою мірою: безпосередній вплив медіаторів запалення, загострення вже існуючої патології на фоні гемодинамічних змін чи адреналін, який секретується як ендогенно у відповідь на стрес, так і вводиться ін’єкційно у терапевтичних цілях.
Оскільки мастоцити схильні до накопичення в ділянках атеросклеротичних бляшок коронарних судин, деякі експерти стверджують, що дегрануляція мастоцитів на фоні анафілаксії може призводити до розриву бляшок і внаслідок цього — до ішемії міокарда.
PAF, у свою чергу, призводять до затримки атріовентрикулярної провідності та зниження коронарного кровотоку, зумовлюючи розвиток негативного інотропного ефекту.
CGRP (Calcitonin gene-related peptide — пептид, пов’язаний із геном кальцитоніну) — нейротрансмістер, зосереджений у серцево-судинній системі, який протидіє коронарній вазоконстрикції на фоні анафілаксії. CGRP демонструє кардіопротекторний ефект при анафілаксії в експерименті на тваринах.
Тригери Іg-E-опосередкованої анафілаксії: укуси комах, харчові продукти та медикаменти
Тригерами, які спричинюють розвиток Іg-E-опосередкованих анафілактичних реакцій, найчастіше є укуси комах, харчові продукти та медикаменти. Підвищена чутливість населення до харчових продуктів — актуальна проблема у промислово розвинених країнах. Зокрема, верифікована харчова алергія відзначається приблизно у 4 млн жителів США. Реакція на харчові продукти є найпоширенішою «амбулаторною» причиною розвитку анафілаксії.
Деякі харчові продукти частіше, ніж інші, призводять до продукції специфічних IgE та розвитку анафілаксії у всіх вікових групах. До них належать арахіс, горіхи, риба та молюски. У дітей розвиток анафілаксії найчастіше спричиняють коров’яче молоко, яйця, злакові та соя. Харчове отруєння рибами виду скумбрієвих часто нагадує анафілаксію. Бактерії зіпсованої риби здатні ініціювати продукцію біогенних амінів (зокрема гістаміну) та призводити до дегрануляції мастоцитів.
У США більшість випадків анафілаксії, асоційованої із застосуванням медикаментів, спричинені введенням пеніцилінів та інших бета-лактамних антибіотиків. Приблизно 1 на 5 тис. парентеральних експозицій пеніциліну або цефалоспорину спричиняють анафілаксію. У хірургії тригерами анафілаксії найчастіше є міорелаксанти, снодійні засоби, антибіотики, опіоїди та колоїди. Водночас деякі анестетики можуть спричинювати імунологічно-опосередковану печінкову токсичність, проте не призводять до розвитку анафілаксії.
Укуси комах є ще однією з найвагоміших причин розвитку анафілаксії. У США системна алергічна реакція у відповідь на укуси комах відзначалася у 0,5–3% населення. Укуси комах у більшості випадків призводять до розвитку місцевої запальної реакції та кропив’янки і значно рідше — до життєнебезпечної анафілаксії (є причиною не більше ніж 100 зареєстрованих летальних випадків у США щороку).
Тригери Іg-E-неопосередкованої анафілаксії: антитоксичні сироватки, імуноглобуліни та фізичне навантаження
Як зазначалося вище, IgE-неопосередковані імунні реакції найчастіше спричиняються застосуванням внутрішньовенного імуноглобуліну і тваринної антисироватки. Водночас анафілаксія, спричинена фізичними вправами, трапляється дуже рідко та може розвиватися за двома варіантами. Перший варіант полягає у вживанні первинних харчових продуктів напередодні фізичного навантаження (наприклад злакових або селери) або у застосуванні медикаментів (наприклад нестероїдних протизапальних препаратів), що поєднано призводить до розвитку анафілаксії (при цьому ізольоване вживання харчових продуктів або виконання фізичних вправ не призводить до анафілаксії). Другий варіант характеризується інтермітуючими епізодами анафілаксії під час фізичних вправ, розвиток яких не залежить від прийому їжі. При цьому анафілаксія не обов’язково розвивається під час кожного епізоду фізичного навантаження.
Анафілаксія як прояв системного мастоцитозу
Анафілаксія може бути проявом системного мастоцитозу — захворювання, яке характеризується надмірним накопиченням і проліферацією мастоцитів у кількох органах. Цим пацієнтам рекомендовано уникати вживання алкоголю, ванкоміцину, опіоїдів, а також застосування радіоконтрастних речовин, оскільки вони можуть ініціювати дегрануляцію гладких клітин.
Неімунологічна анафілаксія
Деякі агенти, зокрема опіоїди, декстрани, протамін і ванкоміцин, можуть призводити до прямого, неімунологічного вивільнення медіаторів із гладких клітин. Існують докази, що декстрани і протамін здатні одночасно активувати декілька шляхів запалення (зокрема систему комплементу, калікреїн-кінінову систему).
Радіоконтрастні середовища для внутрішньовенного застосування здатні викликати анафілактоїдну реакцію у 1–3% випадків застосування, яка клінічно подібна на справжню анафілаксію. Реакції на радіоконтрастні середовища зазвичай помірні (найчастіше у вигляді уртикарного висипу), смертельні випадки трапляються дуже рідко. Застосування антигістамінних препаратів та кортикостероїдів напередодні введення внутрішньовенного контрасту призводить до зниження частоти розвитку анафілактоїдних реакцій.
Клінічна картина анафілаксії
Клінічна картина анафілаксії — дуже варіабельна. Майже завжди відзначається залучення шкіри та слизових оболонок: у більше ніж 90% пацієнтів з анафілаксією наявні кропив’янка, еритема, свербіж або ангіоневротичний набряк.
Залучення верхніх дихальних шляхів клінічно проявляється закладеністю носа та чханням. Може мати місце двобічний кон’юнктивіт. Кашель, захриплість або відчуття стороннього тіла у горлі свідчить про обструкцію дихальних шляхів. Інспіраторний стридор — найбільш загрозливий симптом обструкції верхніх дихальних шляхів.
Біль у грудях може бути наслідком бронхоспазму чи ішемії міокарда (вторинної щодо гіпоксії та гіпотонії). Гіпоксія та гіпотензія призводять до відчуття загальної слабкості, запаморочення та непритомності. Біль у животі, нудота та блювання частіше виникають на фоні аліментарного потрапляння алергену до організму.
Загалом більшість пацієнтів з анафілаксією спочатку відзначають відчуття страху смерті, свербіж та гіперемію. Надалі можуть розвинутися такі симптоми:
- З боку очей та шкіри — кропив’янка, ангіоневротичний набряк, шкірний та/чи кон’юнктивальний свербіж.
- З боку дихальної системи — закладеність носа, ринорея, хрипи, задишка, кашель.
- З боку серцево-судинної системи — запаморочення, слабкість, непритомність, біль у грудях, серцебиття.
- З боку шлунково-кишкового тракту — дисфагія, нудота, блювання, діарея, здуття, спазмуючий біль.
- З боку нервової системи — головний біль, запаморочення, погіршення зору, судоми (трапляються дуже рідко).
- Інші: металевий присмак у роті.
Вищеописані симптоми виникають протягом 5–30 хв з моменту експозиції алергену, але у деяких випадках можуть розвиватися миттєво чи протягом декількох секунд. Якщо алерген потрапляє всередину організму, симптоми зазвичай виникають протягом декількох хвилин — 2 год. Дуже рідко розвиток симптомів може бути відстроченим на кілька годин після контакту з алергеном.
Слід пам’ятати, що анафілаксія може клінічно починатися з «незначних» шкірних симптомів і швидко прогресувати у загрозливі для життя респіраторні та серцево-судинні прояви. Загалом, чим швидше розвивається анафілаксія після впливу алергену, тим важчий її перебіг.
Анафілаксія: принципи лікування
Анафілаксія — це гострий життєнебезпечний стан, який вимагає негайного розпізнавання та лікування. Допомога пацієнтам із тяжкою анафілаксією на догоспітальному етапі полягає у забезпеченні венозного доступу, оксигенотерапії, моніторингу серцевої діяльності та дихання.
Хворого необхідно помістити у горизонтальне положення з піднятими уверх ногами (протишокове положення, або поза Тренделенбурга), за винятком випадків, коли наявне блювання. Для пацієнтів з адекватним спонтанним диханням достатньо подачі потоку кисню через маску. За необхідності повинна бути забезпечена штучна вентиляція легень. В екстремальних ситуаціях показана крікотиреотомія.
Особливості застосування адреналіну при анафілаксії
Епінефрин (адреналін) — препарат вибору при лікуванні хворих із тяжкою анафілаксією, сприяє підтримці рівня артеріального тиску, антагонізує ефект медіаторів анафілаксії та гальмує подальше їх вивільнення. Затримка у введенні адреналіну пацієнтам з анафілаксією асоціюється з високою летальністю. Абсолютних протипоказань до застосування епінефрину у хворих з анафілаксією немає.
Потрібно забезпечити негайне внутрішньом’язеве введення епінефрину в передньо-бокову ділянку стегна у дозі 0,3 мг (у формі розчину 1:1000 ) для дорослих та 0,01 мг/кг маси тіла (у формі розчину 1:10 000) — для дітей. За необхідності повторні ін’єкції адреналіну можна виконувати кожні 5–15 хв.
Рацемічний адреналін (адреналін у формі аерозолю) може застосовуватися з метою зменшення набряку гортані, проте не замінює внутрішньом’язових ін’єкцій адреналіну. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця застосування адреналіну може призвести до загострення ішемії.
Якщо внутрішньом’язові ін’єкції адреналіну малоефективні, слід забезпечити його внутрішньовенне введення у формі безперервної інфузії (1 мл розчину адреналіну на 400 мл 0,9 % розчину натрію хлориду зі швидкістю 1 мкг/хв).
Якщо введення адреналіну неефективне щодо усунення бронхоспазму, показане застосування інгаляційних агоністів бета-адренорецепторів. За можливості необхідно видалити джерело алергену (наприклад жало бджоли).
Анафілаксія: підтримка артеріального тиску
Підтримка адекватного артеріального тиску — важливий аспект менеджменту пацієнтів з анафілаксією. Оскільки гіпотензія зумовлена втратою внутрішньосудинного об’єму рідини, при анафілаксії, окрім ін’єкцій адреналіну, показана агресивна внутрішньовенна інфузія великих об’ємів рідин (у деяких випадках може знадобитися введення більше ніж 5 л кристалоїдів). У середньому для адекватної компенсації об’єму внутрішньосудинної рідини дорослим слід ввести 1–2 л фізіологічного розчину внутрішньовенно зі швидкістю 5–10 мл/кг протягом перших 5 хв, дітям — 30 мл/кг протягом першої години. Об’єм рідини для внутрішньовенного введення визначається артеріальним тиском та діурезом хворого.
Анафілаксія у пацієнтів, які приймають
блокатори бета-адренорецепторів
У пацієнтів, які приймають блокатори бета-адренорецепторів, може розвиватися рефрактерна анафілаксія, при якій застосування стандартних терапевтичних заходів є неефективним (наявне обмеження впливу адреналіну на бета-адренорецептори). Дані щодо менеджменту таких випадків обмежені, проте існують відомості про ефективність глюкагону. Глюкагон володіє як інотропним, так і хронотропним ефектами, що може запобігти розвитку ішемічних змін міокарда на фоні артеріальної гіпотонії, тахікардії та адренергічного впливу. Водночас застосування глюкагону асоціюється з рецидивом бронхоспазму.
Застосування кортикостероїдів та антигістамінних препаратів при анафілаксії
Стандартне лікування при анафілаксії також включає застосування антигістамінних препаратів та кортикостероїдів. Зважаючи на повільний початок дії антигістамінних препаратів, їх необхідно застосовувати додатково до ін’єкцій адреналіну, проте в жодному разі не замінювати їх. Введення антигістамінних препаратів не має відстрочувати застосування адреналіну. Для полегшення гістамінопосередкованих симптомів ефективним є застосування комбінації Н1– та Н2-гістаміноблокаторів (дифенгідраміну та ранітидину). Комбінація препаратів ефективніша, ніж ізольоване застосування Н1– або Н2– гістаміноблокатора.
Кортикостероїди (преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу) не відіграють значної ролі у лікуванні хворих на анафілаксію, проте їх застосування доцільне з метою запобігання розвитку двофазної реакції. Більшість пацієнтів, які застосовували антигістамінні препарати та кортикостероїди під час анафілаксії, надалі мали повну ремісію. Застосування кортикостероїдів з метою усунення гострих проявів анафілаксії — неефективне та загрожує затримкою введення адреналіну.
Рекомендовані дози Н1-гістаміноблокаторів:
- Дифенгідрамін — доза для дорослих: 25 мг кожні 6 год перорально протягом 2–5 діб; доза для дітей: 1 мг/кг кожні 6 год протягом 2–5 діб.
- Гідроксизин — доза для дорослих: 25 мг кожні 8 год перорально протягом 2–5 діб; доза для дітей: 1 мг/кг кожні 8 год протягом 2–5 діб.
Рекомендовані дози кортикостероїдів:
- Преднізолон — 20–80 мг протягом 2–5 днів.
Рекомендовані дози Н2-гістаміноблокаторів:
- Циметидин — 300 мг 4 рази на добу протягом 2–5 днів.
Пацієнти з персистуючою ідіопатичною анафілаксією можуть приймати антигістамінні препарати (як Н1-, так і Н2-гістаміноблокатори) щоденно, кортикостероїди для щоденного застосування рекомендують дуже рідко. Антигістамінна терапія при персистуючій ідіопатичній анафілаксії найчастіше включає дифенгідрамін та гідроксазин. З метою запобігання розвитку небажаного седативного ефекту для щоденного прийому рекомендовано застосовувати такі антигістамінні препарати: фексофенадин 180 мг/добу, лоратадин 10 мг/добу, цетиризин 10 мг/добу, дезлоратадин 5 мг/добу, левоцетиризин 5 мг/добу.
Анафілаксія: вторинна профілактика
Запобігання повторному розвитку епізоду анафілаксії полягає в ідентифікації причинного алергену і уникненні з ним контакту в майбутньому. Для запобігання розвитку анафілаксії, спричиненої укусами комах, високоефективним є проведення імунотерапії із застосуванням отрут.
Пацієнти з ризиком рецидиву анафілаксії повинні бути проконсультовані щодо необхідності носіння спеціальних браслетів. Крім того, їм слід уникати застосування блокаторів бета-адренорецепторів, якщо це можливо, оскільки зазначений клас препаратів може не тільки підвищити ризик анафілаксії, але й блокувати вплив адреналіну в ході невідкладної допомоги. Після епізоду анафілаксії усім пацієнтам мають бути призначені аутоін’єктори з епінефрином та чітко роз’яснені правила їхнього використання.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Shahzad M. (2018) Anaphylaxis. Medscape, May 16.
Анастасія Козловська
