Рекомендації щодо призначення антибіотиків залежно від аналізу крові

Антибіотикорезистентність – актуальна проблема сьогодення

Збільшення кількості мультирезистентних форм патогенів вважається однією з найактуальніших загроз глобального здоров’я та безпосередньо пов’язане з нераціональним застосуванням антибіотиків. Пацієнтам з симптомами гострого захворювання дихальних шляхів та синдрому системної запальної відповіді (systemic inflammatory response syndrome — SIRS) чи підозрюваним сепсисом часто призначають антибіотики, хоча >40% респіраторних інфекцій є вірусними. Наприклад, нещодавнє велике дослідження Центрів з контролю та профілактики захворювань (Center for Disease Control and Prevention — CDC) показало, що у 86% випадків пневмонія зумовлена вірусним або неідентифікованим збудником. Незважаючи на широку доступність швидкої молекулярної вірусної діагностики, антибіотики часто призначають «на всякий випадок» пацієнтам з гострими респіраторними захворюваннями, перш за все через занепокоєння лікаря приєднанням бактеріальної інфекції без урахування безпеки. Крім того, лікарі часто пролонгують курс антибіотиків, тому що недостатньо клінічних параметрів, які доводять одужання пацієнта. Непотрібне довготривале лікування може бути результатом фіксованих схем, що пропагуються сучасними міжнародними та локальними рекомендаціями, тоді як пацієнти можуть показувати різну відповідь на лікування.

Таким чином, діагностичний маркер, що надає інформацію стосовно імовірності бактеріальної інфекції та одужання, має високий потенціал щодо покращення клінічної оцінки пацієнтів, допомагає клініцистам приймати рішення про призначення антибіотиків та потенційно покращує клінічні результати. У цьому значенні використання прокальцитоніну як маркера відповіді пацієнта на антибіотикотерапію може виступати доповненням до клінічного судження. Рівень прокальцитоніну може допомогти диференціювати бактеріальну інфекцію від вірусної, а це у свою чергу зумовлює зниження рівня призначень антибіотиків та вчасне припинення лікування.

Експресія прокальцитоніну регулюється епітеліальними клітинами, що контактують з бактеріальними патогенами, і таким чином маркер надає інформацію про наявність бактеріальної інфекції при первинній оцінці пацієнта. І навпаки, експресія прокальцитоніну знижується за наявності вірусної інфекції. Якщо рівень прокальцитоніну знижується після контролю бактеріальної інфекції, то хворий одужує. Інтеграція прокальцитоніну у загальну оцінку може доповнити традиційні клінічні параметри та інформацію з інших діагностичних та мікробіологічних тестів і допомогти у прийнятті рішення щодо пацієнта із підозрюваною бактеріальною інфекцією.

Персоналізація антибіотикотерапії

Використання біомаркерів, таких як прокальцитонін, допоможе персоналізувати терапевтичні рішення. Такі стратегії знижують частоту застосування антибіотиків та можуть скорочувати смертність шляхом зниження антибіотикасоційованих побічних ефектів, а також ризику терапевтичних невдач, як було показано у нещодавніх дослідженнях. Окрім того, у декількох доповідях зазначено, що протокол призначення антибіотиків залежно від рівня прокальцитоніну має позитивний вплив на результати терапії пацієнтів із сепсисом, які лікувалися згідно з рекомендаціями щодо впровадження стратегій для зменшення використання антибіотиків. Знання кінетики прокальцитоніну також визначає прогностичну інформацію, яка може мати вплив на прийняття рішення щодо подальшого тестування чи визначення терапевтичних стратегій та часу виписки пацієнта. Виходячи з обсягу доказів, Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та лікарських засобів Сполучених Штатів Америки (US Food and Drug Administration — FDA) нещодавно ввело визначення рівня прокальцитоніну в крові до рекомендацій щодо використання антибіотиків у контексті гострих респіраторних хвороб та сепсису у Сполучених Штатах Америки.

Перешкоди рутинного використання прокальцитоніну

Проте все ще існує одна перешкода для рутинного використання прокальцитоніну — відсутність ясності у застосуванні клінічного алгоритму, оскільки попередні клінічні дослідження використовували різні протоколи щодо прокальцитоніну залежно від клінічних умов (умови приймального відділення, відділення невідкладної допомоги та відділення інтенсивної терапії) та типу інфекції, наприклад негоспітальна пневмонія, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень чи загострення астми, сепсис та постопераційний сепсис. Алгоритм рекомендацій відрізнявся часом визначення прокальцитоніну та специфічними рекомендаціями у лікуванні. Різні межі прокальцитоніну, що були використані для рекомендацій щодо припинення антибіотикотерапії, додатково створювали труднощі при дотриманні алгоритму визначення рівня прокальцитоніну (рівень прокальцитоніну для припинення застосування антибіотиків ≤0,25/≤0,1 мкг/л у відділенні невідкладної допомоги та терапевтичному відділенні; ≤0,5/≤0,25 мкг/л — у пацієнтів інтенсивної терапії; зниження ≥80% від пікового рівня у пацієнтів із сепсисом).

Крім того, недостатньо рекомендацій, як найкраще інтегрувати результати аналізу рівня прокальцитоніну у клінічне ведення пацієнтів та яким чином прийняти рішення щодо антибіотикотерапії. Отже, консенсусний алгоритм для використання у пацієнтів із підозрою на бактеріальну інфекцію може покращити ці аспекти та забезпечити ефективне та безпечне використання аналізу рівня прокальцитоніну у рутинні клінічні умови. Мета міжнародного консенсусу експертів — заповнити ці прогалини, обговорити використання аналізу рівня прокальцитоніну у клінічній рутині, включаючи передумови для впровадження у клінічні протоколи, та досягнути консенсусу щодо цих питань.

З’їзд фахівців відбувся у Берліні у вересні 2018 р. У ньому брала участь мультидисциплінарна команда, що складалася з 19 експертів з клінічного використання аналізу рівня прокальцитоніну із 12 країн, які презентували різні підходи у лікарнях до протоколу антибіотикотерапії (терапевтична та хірургічна інтенсивна терапія, медицина невідкладних станів, респіраторна медицина, клінічна мікробіологія та інфекційні хвороби, фармація, безпека пацієнта та лабораторна медицина). Результати консенсусу були опубліковані 6 лютого 2019 р. у журналі «Clinical Chemistry and Laboratory Medicine».

Експертна група розглянула поточні докази з інтервенційних досліджень прокальцитонін-керованого призначення антибіотиків та обговорила різні доступи та алгоритми, що були використані, включаючи ті, що не сприяли зменшенню застосування антибіотиків. Експерти також обговорили клінічні докази для різних популяцій пацієнтів (первинної допомоги, невідкладної допомоги, інтенсивної терапії чи геріатричних пацієнтів) та обмінялися власним практичним досвідом. Виходячи з цього, запропоновано 3 модифіковані алгоритми (табл. 1–3) з прокальцитоніном для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем тяжкості захворювання.

У табл. 1–3: ПКТ — прокальцитонін.

Інтеграція програми прокальцитонінзалежної антибіотикотерапії у клінічну практику

Показано, що успішна реалізація програми прокальцитонінзалежної антибіотикотерапії вимагає цілісного підходу у всій лікарні, а навчання всіх зацікавлених сторін є ключовим елементом. Цей навчальний процес ідеально включає в себе регулярний аудит, вимірювання успішності на основі чітких параметрів та зворотного зв’язку для підвищення довіри, впевненості та в кінцевому підсумку дотримання і досягнення бажаного ефекту щодо зниження частоти застосування антибіотиків, а отже, зниження стійкості до антибіотиків.

Успішна клінічна інтеграція прокальцитонінзалежної антибіотикотерапії, що базується на навчанні, сприяла зменшенню використання антибіотиків і зниженню частоти резистентності і була пов’язана з поліпшенням клінічних результатів, таких як зниження частоти повторних прийомів, частоти інфекцій Clostridium difficile і скороченням тривалості перебування у стаціонарі без будь-якого негативного впливу на виживання. Таким чином, навчання може результувати у підвищення впевненості лікаря, яке у поєднанні з кращим спілкуванням з пацієнтами про ризики, пов’язані з неадекватною антибіотикотерапією, зумовить зростання прихильності до алгоритму та зменшення надмірного використання антибіотиків.

Результати як клінічних випробувань, так і проведених досліджень підтверджують думку про те, що межі прокальцитоніну та алгоритм повинні бути адаптовані відповідно до тяжкості та клінічного ризику у пацієнта для забезпечення ефективного та безпечного використання. Крім того, навчання, аудит і постійний зворотний зв’язок необхідні для розвитку довіри і збільшення прихильності до цих алгоритмів.

Виведення консенсусного алгоритму використання прокальцитоніну

Ґрунтуючись на аналізі випробувань, група погодилася, що для оптимального використання рівні прокальцитоніну повинні бути включені в контекст клінічної оцінки щодо тяжкості захворювання та ймовірності бактеріальної інфекції для прийняття розумних рекомендацій. Таким чином, вчені вивели три різні алгоритми, засновані на тяжкості захворювання (легкий, середній і важкий ступінь тяжкості) і стратифікації пацієнтів відповідно до ймовірності виникнення бактеріальної інфекції. Якщо у пацієнтів з легким захворюванням і низькою вірогідністю бактеріальної інфекції низький рівень прокальцитоніну повинен спрямувати лікарів не призначати антибіотики, то у пацієнтів з середнім або високим ступенем тяжкості емпірична терапія може бути застосована з повторним визначенням прокальцитоніну через 6–24 год для переоцінки потреби у антибактеріальній терапії. Крім того, для пацієнтів, у котрих розпочато емпіричну антибіотикотерапію, серійне визначення рівнів прокальцитоніну рекомендується для моніторингу відповіді на антибіотикотерапію та контролю інфекції. Зниження рівня прокальцитоніну від пікового на >80% та/або нижче граничного значення було взято як значущий показник одужання і раннього припинення антибіотикотерапії у разі стабільності пацієнта.

У табл. 1 показано запропонований алгоритм для пацієнтів з легким захворюванням (наприклад у пацієнтів, що спостерігаються у відділенні первинної медичної допомоги, або у пацієнтів відділення невідкладної допомоги з бронхітом). Перший крок полягає в передтестовій оцінці ймовірності бактеріальної інфекції на основі клінічної, рентгенологічної картини та, якщо показано, мікробіологічного тестування. У пацієнтів з легким ступенем захворювання та діагностичною невизначеністю щодо бактеріальної інфекції низький рівень прокальцитоніну (<0,25 мкг/л) ефективно виключає бактеріальну інфекцію. Проте для встановлення остаточного (неінфекційного) діагнозу можна провести додаткові діагностичні тести. Якщо є занепокоєння, що початкове значення було негативним через ранні стадії інфекції, друге визначення прокальцитоніну може розглядатися протягом 6–24 год перед випискою пацієнта. Якщо рівень прокальцитоніну підвищений (>0,25 мкг/л), присутність бактеріальної інфекції стає більш ймовірною і, якщо доречно, у загальному клінічному контексті слід розпочати лікування антибіотиками. Прокальцитонін слід повторно вимірювати через кожні 24–48 год, щоб припинити прийом антибіотиків, коли рівень знизиться <0,25 мкг/л або принаймні на 80% від пікового значення.

У табл. 2 показано запропонований алгоритм для захворювання середньої тяжкості, оціненого за клінічними даними. Визначення прокальцитоніну у цій ситуації подібне, як і для легких захворювань, проте емпіричне лікування антибіотиками у пацієнтів з діагностичною невизначеністю все ж може бути рекомендовано, незважаючи на низький рівень прокальцитоніну, для підвищення безпеки та прихильності лікарів.

У табл. 3 представлено запропонований алгоритм для пацієнтів у тяжкому стані у відділенні інтенсивної терапії з рекомендацією застосовувати антибіотики у всіх пацієнтів, включаючи пацієнтів з низьким рівнем прокальцитоніну. Проте для пацієнтів з прокальцитоніном <0,5 мкг/л необхідно розпочати подальше діагностичне тестування для пошуку бактеріальних причин клінічних симптомів або грибкових інфекцій. Рекомендується повторне тестування через кожні 24–48 год для прийняття рішення про припинення антибіотикотерапії, коли рівні прокальцитоніну знижуються до <0,5 мкг/л або щонайменше на 80% від пікового рівня.

Для всіх запропонованих алгоритмів пильність рекомендується у пацієнтів з імуносупресією (у тому числі ВІЛ/СНІД), аутоімунними захворюваннями, кістозним фіброзом, панкреатитом, травмою, вагітністю, великооб’ємною трансфузією та малярією. Також алгоритм повинен використовуватися при гострих інфекціях, але не у пацієнтів з хронічними інфекціями (наприклад абсцеси, остеомієліт, ендокардит). Якщо пацієнти попередньо отримували антибіотики, рівні прокальцитоніну також можуть бути низькими, що призводить до потенційної недооцінки інфекційних ускладнень.

Висновки та майбутні перспективи клінічних алгоритмів

Як маркер, що має як діагностичний, так і прогностичний вплив, прокальцитонін продемонстрував багатообіцяльні результати щодо адаптації антибіотикотерапії до окремого пацієнта, тим самим знизивши рівень застосування антибіотиків та поліпшивши клінічні результати пацієнтів із гострими респіраторними інфекціями та сепсисом. Відповідні клінічні алгоритми були перевірені в інтервенційних дослідженнях, що демонструють ефективність і безпеку антибіотикотерапії, керованої прокальцитоніном. Дотримання алгоритму прокальцитоніну часто виявлялося складним питанням як в процесі випробувань, так і в реальному житті, що пояснюється недостатнім досвідом, а отже, невпевненістю щодо інтерпретації та подальших дій. Ці аспекти були розглянуті в уточненні алгоритмів, які тепер базуються на клінічній оцінці тяжкості захворювання і ймовірності бактеріальної інфекції і використовують тільки одну специфічну для прокальцитоніну ознаку — межі — для переоцінки ймовірності інфекції.

Консенсус щодо клінічних алгоритмів часто розробляється відповідними групами фахівців наукових товариств для конкретних ознак. Сильна сторона цього підходу полягає в тому, що ця міжнародна експертна група складалася з фахівців, які представляють різні галузі, що беруть участь у програмах прокальцитонінзалежної антибіотикотерапії у лікарнях, і всі вони мають глибокий науковий, клінічний та практичний досвід роботи з прокальцитоніном. Консенсус щодо уточнених алгоритмів був розроблений на основі ретельного аналізу та обговорення наявних наразі клінічних даних та різних алгоритмів прокальцитоніну, включаючи критичну оцінку досліджень з «негативним» результатом, а також власний практичний досвід призначення антибіотикотерапії з погляду різних фахівців. Виходячи з цього, були виявлені та обговорені проблеми використання прокальцитоніну у клінічній практиці та дотримання поточних протоколів для коригування алгоритмів антибіотикотерапії та надання чітких вказівок щодо процесу, інтерпретації результатів аналізу рівня прокальцитоніну та подальших заходів. Отримані модифіковані алгоритми забезпечують більш уніфікований підхід, який надає рекомендації щодо антибіотикотерапії у пацієнтів з легким, середнім або тяжким захворюванням, незалежно від відділення. Рекомендація полягала у використанні прокальцитоніну для ініціації антибіотикотерапії переважно у пацієнтів з низьким ризиком та невизначеною бактеріальною інфекцією, а для інших пацієнтів — для моніторингу прокальцитоніну з метою раннього припинення лікування антибіотиками. У пацієнтів з підвищеним ризиком алгоритм фокусується на ранньому припиненні лікування у разі низького рівня прокальцитоніну та відсутності ознак бактеріальної інфекції. Специфікація меж для пацієнтів легкого, середнього та тяжкого ступеня тяжкості (0,25 і 0,5 мкг/л відповідно) полегшує практичну реалізацію підходу.

Запропонований у цьому консенсусі модифікований алгоритм повинен полегшити клінічне впровадження в різних відділеннях, оскільки він також включає рекомендації щодо подальших заходів. Однак досвід роботи з прокальцитоніном та навчання щодо правильного використання аналізу залишаються важливими передумовами лікування за допомогою контролю прокальцитоніну. Більш широке знання світових даних, наприклад з реєстрів, допомогло б оцінити клінічні та економічні наслідки для здоров’я в різних країнах. Додаткові дослідження повинні враховувати менш зрозумілі результати, а також групи пацієнтів, які отримують первинну медичну допомогу, та/чи пацієнтів з будинків для людей літнього віку, де часто застосовуються антибіотики.

Нарешті, інтеграція прокальцитоніну в алгоритми антибіотикотерапії має потенціал у поліпшенні діагностичного та терапевтичного лікування пацієнтів з респіраторними захворюваннями та сепсисом і великі перспективи пом’якшити глобальну кризу антибактеріальної резистентності, а також перейти від типового положення стандартної допомоги до більш індивідуальних рішень щодо лікування.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• Schuetz P., Beishuizen A., Broyles M. et al. (2019) Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international experts consensus on optimized clinical use. Clin. Chem. Lab. Med., Feb. 6 [Epub ahead of print].

Юлія Кудряшова