Генотип та фенотипічні прояви онкологічного процесу
Незважаючи на значні досягнення у сфері пізнання геномних особливостей розвитку пухлинних процесів, зв’язок індивідуальних генетичних характеристик онкологічних захворювань з фенотипічними проявами їх перебігу залишається незрозумілим. Швидкість та характер розвитку пухлини у різних пацієнтів може варіюватися. Тому при деталізації особливостей розповсюдження онкологічного процесу застосовуються різні моделі росту пухлини. Зокрема, відомі дві найбільш поширені моделі — модель експоненційного необмеженого росту та сигмоїдальний тип росту, котрий стабілізується при досягненні певного об’єму. Однак донедавна при проведенні оцінки росту моделей пухлин дослідники спиралися насамперед на аналіз вибірки декількох ключових параметрів пухлинного утворення чи на дані досліджень in vitro на лабораторних гризунах. Хронічний лімфоцитарний лейкоз є досить показовою модельною системою вивчення пухлинного росту in vivo, оскільки характеризується вкрай мінливим, але відносно повільним розвитком. При цьому зміни щільності пухлинної тканини в динаміці оцінюють за аналізами серій зразків крові. Зазначене стало основою розробки масштабної бази даних для проведення генетичних досліджень та формування детального розуміння геномних особливостей пухлинного росту при хронічному лімфолейкозі.
У новому дослідженні науковими співробітниками Інституту раку Дани Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute), США, та Віденського медичного університету (Medical University of Vienna), Австрія, було проведено інтегрований аналіз генетичних даних, клінічної інформації та динаміки пухлинного росту, включаючи кількісну оцінку впливу мутацій онкоклітин на швидкість росту, спираючись на аналіз серій зразків крові від 21 пацієнтів із хронічним лімфолейкозом, взятих на початку та в кінці лікування. Після цього результати було підтверджено при незалежному оцінюванні 86 пацієнтів з хронічними лімфолейкозом. За висновками дослідників, проведений аналіз дозволив поглибити розуміння зв’язку між генотипічними передумовами та їх фенотипічними проявами при онкологічному процесі. Загалом було розроблено методологію та кількісну основу моделювання пухлинного росту безпосередньо у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом, що дозволяє пояснити індивідуальні відмінності прогресування клінічних проявів зазначеного захворювання. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Nature» 29 травня 2019 р.
Особливості пухлинного росту при хронічному лімфолейкозі
У наведеній роботі автори, спираючись на динаміку індолентного розвитку хронічного лімфоцитарного лейкозу, проаналізували темпи росту та відповідні геномні патерни онкоклітин від 107 пацієнтів із хронічним лімфолейкозом протягом десятиріч клінічного перебігу захворювання. У ході дослідження встановлено, що розвиток хронічного лімфоцитарного лейкозу частіше відзначається не лише експоненційним, але й логістичним ростом пухлини, який за своїм характером є сигмоїдальним та досягає певного стабільного рівня. Кожен патерн росту мав вагомі відмінності базової генетичної структури, темпів прогресування захворювання та ступеня клональної еволюції. У групі пацієнтів, зразки крові яких вивчали шляхом секвенування клітин наступної генерації, було встановлено, що динамічні зміни протягом клінічного перебігу хронічного лімфоцитарного лейкозу визначалися генетичними подіями, наявними вже на ранніх стадіях повільного росту пухлини. Насамкінець, аналізуючи темпи росту субклонів порівняно з батьківськими клонами клітин, було проведено кількісну оцінку переваг росту, що визначається імовірними драйверами розвитку хронічного лімфоцитарного лейкозу in vivo.
Зокрема, було встановлено, що експоненційний розвиток захворювання відрізняється більшою кількістю мутацій-драйверів — мутацій, які надають конкуренті переваги протягом росту, — та швидко досягає клінічної стадії, що потребує призначення лікування. На відміну від цього, логістичний характер розвитку лейкозу відзначався меншою кількістю генетичних змін та відносно повільно прогресував до рівня, на якому пацієнт потребує активної терапії. У цілому близько 75% пацієнтів з експоненційним ростом пухлини потребували призначення лікування. Натомість лише 21% пацієнтів з логістичним характером розвитку захворювання та 67% хворих з невизначеним типом росту пухлини мали отримувати терапію.
Аналізуючи серійні зразки крові пацієнтів, дослідники підтвердили, що при експоненційному характері розвитку пухлини зміни відбуваються швидше, викликаючи появу нових підтипів ракових клітин, кожен з яких має відповідний набір генетичних аномалій. Секвенування цілісного екзому дозволило виявити, що при експоненційному розвитку хронічного лімфоцитарного лейкозу спостерігається більш виражене різноманіття типів та підтипів пухлинних клітин, тоді як логістичний характер пухлинного процесу відрізняється відносно меншою неоднорідністю пухлинних клітин.
Моделі розвитку лейкозу та персоналізована терапія
За словами дослідників, розуміння причин активації розвитку хронічного лімфоцитарного лейкозу в присутності численних мутацій-драйверів слугує переконливим доказом того, що зазначені мутації дійсно формують передумови пухлинного росту і таким чином здійснюють контроль розвитку захворювання. При цьому, якщо застосування терапії не змінює перебіг онкологічного процесу, то швидкість і характер росту пухлини в динаміці відбувається, імовірно, відповідно до заздалегідь визначеного набору генетичних інструкцій. Таким чином, об’єднуючи клінічні дані з обчислювальним та математичним моделюванням, було доведено, що в багатьох випадках розвиток хронічного лімфоцитарного лейкозу відбувається за чітким математичним сценарієм — експоненційним чи логістичним, — кожен із яких пов’язаний із різноманітними базовими генетичними та клінічними результатами.
Завершуючи обговорення, вчені висловили сподівання на те, що розробка представленої методології потенційно зможе забезпечити кращі передумови персоналізованої терапії пацієнтів з хронічним лімфолейкозом у майбутньому.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Dana-Farber Cancer Institute (2019) Patterns of chronic lymphocytic leukemia growth identified. ScienceDaily, May 29.
- Gruber M., Bozic I., Leshchiner I. et al. (2019) Growth dynamics in naturally progressing chronic lymphocytic leukaemia. Nature, May 29. DOI: 10.1038/s41586-019-1252-x/.
Наталія Савельєва-Кулик
