BRISC та SHMT2 — регуляторний комплекс активації аутоімунної відповіді
У нещодавньому дослідженні міжнародної групи вчених Школи молекулярної та клітинної біології Університету Лідса (School of Molecular and Cellular Biology, University of Leeds), Велика Британія, та Університету Пенсильванії (University of Pennsylvania), США, було уточнено механізм цитокінової регуляції процесу запалення. Зокрема, представлено опис нового регулятора, який контролює імунну відповідь організму. Винахід може стати основою пошуків нового напряму терапії таких аутоімунних захворювань, як системний червоний вовчак, склеродермія, ревматоїдний артрит та цукровий діабет 1-го типу. Результати роботи опубліковані у виданні «Nature» 29 травня 2019 р.
Використовуючи потужні технології кріоелектронної мікроскопії, дослідникам вдалось описати структуру регулятора, представленого в організмі двома протеїнами, BRISC та SHMT2. Таким чином, вперше було продемонстровано функціональну активність білкового комплексу, дія якого спрямована на посилення імунної відповіді клітин на патогенні чинники. Застосування кріоелектронної мікроскопії дозволило вперше спроектувати і деталізувати візуальну 3D-модель білкового комплексу.
Розкриття морфологічної структури комплексу білків дозволило ініціювати розробку генно-інженерних версій протеїнів та чітко позначити функції цього комплексу в клітинах. Крім того, встановлено можливість регуляції структури BRISC-SHMT2 активною формою вітаміну В6. Однак, незважаючи на отримані докази того, що піридоксин відіграє ключову роль у функціонуванні зазначеного регулятора, автори наголошують на необхідності проведення додаткових досліджень з метою уточнення його внутрішньоклітинних сигнальних функцій у описаному процесі. Наступним кроком дослідники вбачають пошук можливостей спрямування активності цього комплексу протеїнів на пригнічення процесу аутоімунної активації та пошкодження здорових клітин організму.
Клітинний метаболізм та прозапальна активація імунних механізмів
Раніше було відомо, що серин-гідроксиметилтрансфераза 2 (SHMT2) бере участь у регуляції процесів одновуглецевого переносу, важливих для метаболізму амінокислот і нуклеотидів. При цьому кофактором у цих процесах виступає піридоксаль-5′-фосфат (PLP). Крім того, відомо було про те, що апофермент SHMT2 існує у вигляді димеру з невідомими функціями, в той час як зв’язування з PLP стабілізує активний тетрамерний стан. Поряд з тим SHMT2 відіграє роль стимулятора передачі сигналів прозапальних цитокінів шляхом взаємодії з деубіквітилюючим комплексом ізопептидази BRCC36 (BRISC). Однак залишалося невідомим відношення зазначеної функції до внутрішньоклітинних метаболічних процесів.
У ході дослідження вченими було представлено кріоелектронну мікроскопічну структуру протеїнового комплексу BRISC — SHMT2 людини на рівні розрізнення 3,8 Å. Було з’ясовано, що BRISC становить собою U-подібний димер із чотирьох субодиниць. При цьому SHMT2 стерично блокує активний сайт BRCC36 та інгібує активність деубіквітилази. Однак лише блокований димер SHMT2 — але не активний PLP-асоційований тетраметр— зв’язує та призупиняє функціональність BRISC. Мутації BRISC, які порушують зв’язування SHMT2, змінюють передачу сигналів інтерферону І типу у відповідь на прозапальні стимули. Загалом було отримано переконливі докази того, що внутрішньоклітинний рівень PLP регулює взаємодію між BRISC і SHMT2, а також прозапальну цитокінову відповідь. Таким чином, результати дослідження розкривають механізм метаболічної регуляції активності деубіквітилази та передачі сигналів розвитку запального процесу.
Клінічні перспективи
Обговорюючи дослідження, автори зазначили, що результати роботи демонструють молекулярні основи зв’язку внутрішньоклітинного метаболізму та імунних реакцій, підкреслюючи нові можливості запобігання активації розглянутого білкового комплексу при захворюваннях, у розвитку яких ключову роль відіграє надмірна прозапальна імпульсація. Крім того, дослідники зазначили, що таргетна терапія стала революційним кроком в модуляції активності імунних механізмів, і нове відкриття суттєво розширює значення ролі метаболічних процесів у регуляції вродженого імунітету.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- University of Leeds (2019) New regulator of immune responses discovered. ScienceDaily, May 29.
- Walden M., Tian L., Ross R.L. et al. (2019) Metabolic control of BRISC–SHMT2 assembly regulates immune signalling. Nature, May 29. DOI: 10.1038/s41586-019-1232-1.
Наталія Савельєва-Кулик
