RIVER – оцінка ривароксабану в умовах реального життя
Дані досліджень у реальних умовах про нові оральні антикоагулянти (НОАК) не антагоністи вітаміну К є незамінними у вирішенні питання: чи докази з рандомізованих контрольованих клінічних досліджень перетворюються на значні клінічні переваги для пацієнтів у повсякденній практиці? RIVER (RIVaroxaban Evaluation in Real life setting — оцінка ривароксабану в умовах реального життя) є постійним міжнародним, проспективним реєстром пацієнтів із вперше діагностованою неклапанною фібриляцією передсердь (non-valvular atrial fibrillation) і щонайменше одним фактором ризику інсульту, який визначається дослідником, та пацієнтів, які отримували ривароксабан як ініціальний препарат для профілактики тромбоемболічного інсульту.
Фібриляція передсердь є найпоширенішою стійкою аритмією, виявленою у дорослих пацієнтів і пов’язаною із принаймні п’ятикратним підвищенням ризику розвитку інсульту. Антагоністи вітаміну K (Vitamin K antagonists — VKAs) формували основу тромбоемболічної профілактики у пацієнтів із фібриляцією передсердь протягом багатьох років. Введення не вітамін К-залежних антикоагулянтів (non-vitamin K anticoagulants — NOACs), таких як дабігатран, ривароксабан, апіксабан і едоксабан, забезпечило лікарів препаратами з такою ж ефективністю, як і в антагоністів вітаміну К, але зі зменшеним потенціалом кровотечі, таким чином усуваючи необхідність титрувати дози, проводити періодичні лабораторні дослідження та дієтичні обмеження, які необхідні з препаратами — антагоністами вітаміну К. Докази III фази досліджень показали, що ривароксабан, один із декількох пероральних прямих інгібіторів фактора Ха, не поступається варфарину у зниженні частоти розвитку інсульту чи системної емболії у пацієнтів із фібриляцією передсердь і значно знижує рівень внутрішньочерепних і фатальних геморагій, проте не знижує показники загальних кровотеч. На основі цих результатів ривароксабан на сьогодні ліцензований у більше ніж 130 країнах світу для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь.
Дослідження в реальних умовах (такі як FIELD-AF [GARFIELD-AF — Global Anticoagulant Registry in the Field — Atrial Fibrillation], ORBIT-AF I & II [The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation] і GLORIA-AF [Global Registry on Long-term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation]) показали, що застосування НОАК зростає під час маркетингових спостережень і національних досліджень (таких як EXPAND [Efficacy and safety of rivaroxaban in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation]), що надають дані про безпеку та ефективність ривароксабану. Однак більшість цих реєстрів є специфічними щодо захворювання та оцінюють схеми і результати лікування попри різницю у терапії. Отже, необхідні додаткові неекспериментальні спостережні дослідження, специфічні щодо лікарських препаратів, для оцінки клінічних та економічних ризиків — переваг конкретних НОАК та, зокрема, факторів, які потенційно можуть впливати на результати (наприклад дотримання рекомендацій, персистенція та супутні захворювання) окремо.
Саме тому вчені з 17 країн світу з січня 2014 р. до липня 2017 р. проводили набір пацієнтів до реєстру RIVER, щоб оцінити ривароксабан в умовах країн, де він уже тривалий час призначається з метою профілактики інсульту у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною формою фібриляції передсердь. Опис конструкції реєстру RIVER та вихідних характеристик пацієнтів, які отримували ривароксабан як частину звичайного лікування, були опубліковані 25 квітня 2019 р. в «Thrombosis Journal». Цей матеріал також включає початковий аналіз доз ривароксабану, які використовуються у повсякденній практиці, а також опис застосування ривароксабану в комбінації з антитромбоцитарними препаратами в різних клінічних випадках, таких як у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Мета та дизайн реєстру
RIVER є постійним міжнародним багатоцентровим проспективним реєстром пацієнтів із вперше діагностованою неклапанною фібриляцією передсердь та принаймні одним фактором ризику інсульту, який визначається дослідником. Усі пацієнти в цьому дослідженні починають приймати ривароксабан на початку дослідження як частину рутинної терапії для профілактики тромбоемболічного інсульту.
Мета реєстру RIVER — забезпечити розуміння клінічного менеджменту ривароксабану та пов’язаних з ним результатів лікування хворих на фібриляцію передсердь у ряді регіонів та у всьому спектрі систем охорони здоров’я у рутинному лікуванні. Такі заходи проводяться протягом мінімум 2 років (і до 3,5 років) після запровадження. Збираючи дані при неселективному виборі пацієнтів, які отримували лікування в повсякденній практиці, реєстр має потенціал щодо визначення кращих схем лікування, а також недоліків у застосуванні ривароксабану як препарату для початкового лікування при профілактиці тромбоемболічних подій у пацієнтів з уперше діагностованою фібриляцією передсердь. Рішення ініціювати лікування ривароксабаном базувалося на позиції клініцистів. Дослідження розроблено таким чином, щоб збір даних не заважав клінічному веденню пацієнтів або з приписом поведінки лікарів. Ніякі специфічні методи лікування, випробування чи процедури не були призначені або відмінені пацієнтам, і пацієнти могли вільно виходити з реєстру в будь-який час. Реєстр не тільки оцінюватиме показники клінічних результатів, таких як інсульт і системний емболізм, смертність від усіх причин, інші важливі серцево-судинні події та ускладнення від кровотеч, але також оцінюватиме тривалість терапії (включаючи припинення, переривання та зміну режиму лікування). Досвід пацієнтів у лікуванні антитромботичними препаратами також буде оцінюватися за допомогою анкети «Шкала протитромботичної терапії (Anti-Clot Treatment Scale — ACTS)».
Реєстр ведеться відповідно до Гельсінської декларації, місцевих регуляторних вимог та Міжнародної конференції з гармонізації — належних інструкцій з фармакоепідеміології та клінічної практики. RIVER — це незалежна академічна дослідницька ініціатива, спонсорована Науково-дослідним інститутом тромбозу, Лондон, Великобританія, і фінансується грантом «Bayer AG», Берлін, Німеччина. Автори дослідження несуть відповідальність за розробку та проведення цього дослідження, аналіз даних і остаточний зміст першоджерела.
Реєстр пацієнтів та збір даних
Досліджувана популяція складається з пацієнтів, які перед початком дослідження були проспективно включені в локації, де ривароксабан вже регулярно призначався для профілактики інсульту. Пацієнти, які отримували ривароксабан як частину звичайного лікування, мали право на зарахування в RIVER, якщо вони були віком старше 18 років, мали встановлений діагноз неклапанної фібриляції передсердь протягом останніх 6 тиж і щонайменше один додатковий фактор ризику інсульту, виявлений дослідником. Ці фактори ризику були ідентифіковані клініцистами і не обмежувалися настановою з профілактики інсульту. Пацієнтів із тимчасово оборотною причиною фібриляції передсердь, тих, для яких не передбачено чи неможливо провести спостереження, і всіх пацієнтів, які беруть участь у інтервенційних дослідженнях, було виключено. Всі пацієнти надали інформовану письмову згоду на участь.
Візити пацієнтів необов’язкові, але збір даних з використанням електронної форми звітів про випадки (eCRF — electronic case report form) відбувається кожні 4 міс і охоплює всі відповідні дані з медичних виписок пацієнтів. При вступі до дослідження збираються дані про схему лікування, демографію пацієнтів, життєво важливі показники, історію хвороби, природу фібриляції передсердь (пароксизмальна, персистентна, постійна), симптоми фібриляції передсердь, відповідні препарати, включаючи антиагрегантну та іншу супутню терапію, виявлені фактори ризику інсульту. Враховують результати при діагностиці дослідниками (включаючи морфологію ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка (left ventricular ejection fraction), повний аналіз крові, гемоглобін, кількість тромбоцитів і креатинін), а також стратегію лікування фібриляції передсердь (контроль частоти або ритму) та дату і результат після кардіоверсії. Збирається інформація про початковий режим дозування ривароксабану, дату початку і припинення лікування, зміни в терапії, проблеми дотримання та причини припинення терапії раніше, ніж передбачалося (наприклад кровотеча, рішення пацієнта та/чи рішення лікаря). Досвід пацієнтів щодо антитромботичного лікування реєструється в анкеті «Шкала протитромботичної терапії (Anti-Clot Treatment Scale — ACTS)» через 4; 12 і 24 міс.
Протягом 4-місячних інтервалів рутинно проводяться всі тести (включаючи міжнародне нормалізоване відношення [INR — International normalised ratio]), гемоглобін, кількість тромбоцитів і креатинін), документуються життєво важливі показники, а також всі основні події (інсульт/транзиторна ішемічна атака, кровотеча/місце кровотечі, смерть, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, периферична емболія) та госпіталізація/медичні консультації. Для пацієнтів, які переходять на антагоністи вітаміну К, також збираються дані про INR, частоту визначення та результати, пов’язані із його коливанням.
Базуючись на даних, отриманих з електронних звітів про випадки, споживання ресурсів охорони здоров’я буде враховано таким чином, щоб економічний тягар фібриляції передсердь міг бути обчислений як загалом, так і на одного пацієнта на рік з точки зору платника, наприклад Державної служби охорони здоров’я, державного/приватного страхування тощо.
Результати
Вихідні характеристики
Загалом обстежено 5282 пацієнти щодо включення у RIVER в період з січня 2014 р. по червень 2017 р., а 5072 відповідні пацієнти були включені в аналіз. Причинами виключення 210 пацієнтів після скринінгу були: вік ≤18 років (n=4), альтернативне лікування антикоагулянтами перед ривароксабаном після діагностики фібриляції передсердь (n=68), відсутність фактора ризику інсульту (n=22); пацієнти, які мали пароксизмальну форму фібриляції передсердь вторинну до оборотних причин (n=10), труднощі в довгостроковому спостереженні (n=24), пацієнти, що беруть участь в інших інтервенційних дослідженнях (n=9), і, нарешті, пацієнти, чиї заявки не були підтверджені рішенням пацієнта (n=27), смерть перед згодою (n=1) чи інша причина (n=77). Пацієнтів набирали з 309 центрів у 17 країнах, включаючи осіб з Європи (67,5%) (Данія, Франція, Німеччина, Італія, Нідерланди, Польща, Росія, Іспанія, Швеція та Великобританія), Близького Сходу (17,0%) (Єгипет, Саудівська Аравія і ОАЕ), Австралії (5,8%), Канади (3,0%), Бразилії (5,6%) і Мексики (1,1%). Загалом 74,6% (n=3779) пацієнтів були зараховані кардіологами, 14,2% (n=718) фахівцями внутрішньої медицини та 8,2% (n=417) лікарями первинної медичної допомоги/загальної практики.
У 36,3% хворих RIVER виявлено безсимптомну фібриляцію передсердь. Серед пацієнтів із симптоматичною фібриляцією передсердь найпоширенішими симптомами були: серцебиття (38,4%), задишка (31,8%) і втома (14,8%). На момент зарахування 34,2% пацієнтів мали нову або некласифіковану фібриляцію передсердь, 34,2% — пароксизмальну форму фібриляції передсердь, 15,9% — персистуючу форму фібриляції передсердь та 15,7% — постійну фібриляцію передсердь. Крім факторів, визначених CHA2DS2-VASc, лікарі також вважали факторами ризику інсульту: куріння (12,8%), ожиріння (19,5%), порушення функції нирок (5,9%), протеїнурію (1,9%), збільшене ліве передсердя (16,4%), захворювання щитоподібної залози (5,9%), тромби в передсерді (0,4%), хворобу Шагаса (0,3%) та ін. (5,3%).
Середній показник (стандартне відхилення) CHADS2 для пацієнтів RIVER був 1,9 (1,2), а у 58,2% пацієнтів — ≥2. Середній бал (стандартне відхилення) CHA2DS2-VASc становив 3,2 (1,6). Більшість пацієнтів відповідали рекомендованому порогу для антикоагулянтної терапії (86,6% пацієнтів для рекомендацій ESC (The European Society of Cardiology) 2012 р. та 79,8% пацієнтів згідно з рекомендаціями ESC 2016 р.). Середній (стандартне відхилення) показник HAS-BLED становив 1,1 (0,8), а найчастіше спостерігалися такі фактори ризику кровотеч: гіпертензія (77,0%), інсульт (7,2%) та хронічна хвороба нирок середнього і тяжкого ступеня (4,6%).
Дозування ривароксабану
Майже всім пацієнтам (98,5%) призначали прийом ривароксабану один раз на добу, найчастіше — 20 мг (76,5%) і 15 мг (20,0%), тоді як дозу 10 мг призначали лише 2,1% пацієнтам. Інформація про кліренс креатиніну (creatinine clearance) при внесенні до реєстру, оцінена за допомогою формули Кокрофта — Голта, була доступна для 3135 із 5072 (61,8%) пацієнтів. Середнє значення (стандартне відхилення) кліренсу креатиніну становило 83,7 (35,6) мл/хв, а 86,1% пацієнтів мали кліренс креатиніну ≥50 мл/хв. Серед пацієнтів з нормальною чи ослабленою функцією нирок (кліренс креатиніну ≥50 мл/хв), 2246 (83,2%) призначали рекомендовану дозу ривароксабану 20 мг один раз на добу на початковому рівні. 246 (56,6%) пацієнтів з помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–49 мл/хв) отримували ривароксабан 15 мг один раз на добу, 173 (39,8%)— 20 мг один раз на добу і 16 (3,7%) — 10 мг один раз на добу як початкову терапевтичну дозу.
Супутня антитромбоцитарна терапія
Трохи менше одного з п’яти (17,9%, n=904) пацієнтів, які як початковий препарат отримували ривароксабан під час діагностики фібриляції передсердь, також отримували супутню антиагрегантну терапію. Використання антитромбоцитарних препаратів було вищим у пацієнтів з оцінкою CHA2DS2-VASc 2–9 (19,4%), ніж у пацієнтів з оцінкою 0 або 1 (9,2%); 229 (25,3%) мали ішемічну хворобу серця, захворювання периферичних артерій або захворювання сонних артерій. Антитромбоцитарний препарат, що найчастіше застосовувався, — ацетилсаліцилова кислота у 55,4% (501 з 904) випадків. Загалом 76 (1,5%) пацієнтів отримували подвійну антиагрегантну терапію (ADP-рецептор/P2Y12 та ацетилсаліцилова кислота).
Подальші перспективи реєстру RIVER
RIVER є незалежним реєстром лікування пацієнтів із лікувально-профілактичних закладів у 17 країнах. RIVER буде документувати регіональну гетерогенність у клінічній картині та оцінювати частоту інсульту й системної емболії та інші результати з конкретними посиланнями на випадки кровотеч і тривалість терапії. На додаток до звітування про заздалегідь визначені клінічні та економічні результати аналізи RIVER генеруватимуть гіпотезу, дозволяючи досліджувати деякі аспекти реальної ситуації у світі щодо пацієнтів із фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан, та їх результати.
Очікується, що ступінь залучення пацієнтів до генерування даних надасть унікальне уявлення про результати, які повідомляються пацієнтами. Досвід пацієнтів щодо антитромботичного лікування реєструється в анкеті «Шкала антитромботичної терапії (Anti-Clot Treatment Scale — ACTS)». Важливо визнати, що реєстри відрізняються за своєю конструкцією, стратегіями набору, схемами лікування, географічним поширенням і тривалістю подальшого спостереження. Порівняно з іншими поточними проспективними реєстрами реєстр RIVER має потенціал взяти медико-соціальне навантаження, зумовлене фібриляцією передсердь у великих популяціях, за допомогою широких критеріїв включення та виключення в групах пацієнтів із фібриляцією передсердь, які отримують лікування ривароксабаном, у діапазоні клінічної ситуації, а також для збору довгострокових даних.
Інші поточні неінтервенційні реєстри також надають реальні дані про ефективність і безпеку ривароксабану, включаючи FIELD (GARFIELD) — AF [Global Anticoagulant Registry in the Field — Atrial Fibrillation], ORBIT — AF I і ORBIT-AF II [The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation], GLORIA-AF [Global Registry on Long-term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation] і Дрезденський реєстр NOAC.
При наявності всіх цих спостережних досліджень важливо підкреслити, що існує ряд важливих відмінностей у розробці та наборі пацієнтів у RIVER порівняно з цими реєстрами. RIVER — це реєстр, специфічний для одного препарату, який дозволяє вивчати закономірності застосування лікарських засобів, включаючи використання за незареєстрованими показаннями, тоді як інші реєстри, такі як GARFIELD-AF, ORBIT-AF I і II, GLORIA-AF та Dresden NOAC, є специфічними щодо захворювання реєстрами, що дозволяє вивчати профілі економічного навантаження, менеджменту та несприятливих подій для різних видів лікування, пов’язаних із конкретним захворюванням. RIVER надає довготривалі дані спостереження протягом 2 років, у той час як інші часто мають 1-річні дані. RIVER включає більш сучасне населення, в якого лікарі зараз отримують досвід застосування НОАК.
Відоме явище, що після затвердження нових методів лікування лікарі починають застосовувати їх спочатку у чітко визначених, ретельно відібраних популяціях і розширюють його до інших груп населення лише після певного періоду, який відображається у кривих навчання на основі підвищених рівнів комфорту, комунікаційній взаємодії для реальних світових доказів, нещодавно повідомлених і раніше невідомих побічних ефектів або змін у рекомендаціях. Внаслідок цього лікувальні патерни та результати лікування можуть змінюватися з часом, що є додатковим обґрунтуванням для більш сучасних реєстрів у SPAF [Stroke Prevention in atrial fibrillation]. Усі ці фактори можуть сприяти відмінностям при спостереженні у характеристиках пацієнтів порівняно з іншими обсерваційними дослідженнями.
Пацієнти в RIVER молодші (середній вік — 69,5 року), ніж пацієнти в інших дослідженнях. Пацієнти, які залучені в RIVER, також мали нижчий ризик інсульту, середній показник CHADS2 — 1,9 і 13,4% — попередній епізод інсульту/транзиторна ішемічна атака/системний емболізм, порівняно з іншими випробуваннями NOAC, такими як RE-LY [the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy] (2,1; 20,0%) і ARISTOTLE [The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation] (2,1; 19,4%). Проте в пацієнтів у RIVER спостерігалися високі показники коморбідних станів, включаючи артеріальну гіпертензію, гіперхолестеринемію, цукровий діабет, серцеву недостатність та ішемічну хворобу серця. Однак частка пацієнтів (8,6%) з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) у RIVER була подібна до інших або менша; хоча це спостереження може бути зумовлено вищими показниками відсутності вимірювань кліренсу креатиніну. Варто також зазначити, що в Японії рутинне дозування ривароксабану становить 15 мг, що нижче, ніж світова рекомендована доза 20 мг.
Проспективний реєстр RIVER має розширити знання про те, як ривароксабан призначається в повсякденній практиці, і чи можна докази клінічних випробувань транслювати на ширший спектр пацієнтів, які отримують лікування в реальному світі.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Beyer-Westendorf J., Camm J., Fox K. et al. (2019) International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation and treated with rivaroxaban: RIVaroxaban Evaluation in Real life setting (RIVER). Thromb. J., Apr. 25, 17: 7.
Юлія Кудряшова
