Передумови розвитку аутоімунного процесу
В- і Т-лімфоцити — два основні типи лімфоцитарних клітин, які у злагодженій взаємодії забезпечують функціонування механізмів імунного захисту чи ініціюють аутоімунний процес у сприйнятливих осіб. Фенотипова приналежність зазначених клітин визначається експресією ними Т- та В-рецепторів відповідно (TCR, ВCR). Водночас кожен з антигенних рецепторів має подібну структуру і досить різноспрямовану функціональність. Зокрема, поверхневий імуноглобулін рецептора В-клітин є гетеродимером, що складається із важких (IGH) та легких (IGL) ланцюгів , в той час як αβ-гетеродимер рецептора Т-клітин представлений ланцюгами TCRα і TCRβ. Кожен рецептор має так звану гіперваріабельну ділянку, що містить сегменти V, D та J. Ці сегменти випадково вибираються із загального пулу невпорядкованих структур та рекомбінуються при створенні локусу компліментарності, що визначає специфічність кожного клонотипу і містить відповідний антигензв’язувальний сайт.
Крім того, різноманітність посилюється за рахунок додавання чи, навпаки, делеції нуклеотидів N1 та N2 у сполученнях V-D та D-J відповідно. Теоретично розраховано, що в процесі розвитку В-лімфоцитів у кістковому мозку та Т-лімфоцитів у тимусі можлива генерація близько 1018 унікальних Т- та В-лімфоцитарних рецепторів. Подібне розмаїття вкрай важливе у формуванні імунних реакцій у мінливому діапазоні патогенів. Однак водночас різноманіття рецепторів призводить до утворення аутореактивних Т- і В-лімфоцитів, що формує передумови розвитку аутоімунних захворювань у сприйнятливих осіб.
Донині можливість патогенетичного впливу на аутоімунні процеси залишається на етапі розроблення, що передусім зумовлено обмеженістю уявлень про ідентичність аутореактивних лімфоцитів та антигенів, які ініціюють аутоімунні реакції. У нещодавньому дослідженні вченими Медичної школи Університету Джонса Хопкінса в Балтиморі (Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore), США, описано новий тип лімфоцитарних клітин, які експресують подвійний тип рецепторів — TCR та ВCR — одночасно з маркерами клонування, характерними як для В-, так і для Т-клітин. Пояснюючи відкриття, що спростовує попередні дихотомічні уявлення про класифікацію лімфоцитів, автори висунули припущення про те, що зазначені клітини, ймовірно, виконують адаптивну функцію, відіграючи роль Т- або В-лімфоцитів та опосередковуючи процеси аутоімунної відповіді. Стаття за результатами дослідження опублікована у виданні «Cell» 30 травня 2019 р.
Х-лімфоцити: функціональна роль
Одним із широко досліджуваних, але недостатньо зрозумілих аспектів аутоімунної відповіді є вивчення аутоантигенів, які спрямовують активацію аутореактивних Т-клітин. Це питання інтенсивно вивчалося в ракурсі цукрового діабету 1-го типу як прототипу аутоімунного захворювання, при якому інсулін розглядається як основний аутоантиген, активуючий діабетогенні Т-клітини. У новій роботі дослідники зосередилися на проведенні пошуку певного типу В-клітин, які раніше вивчались у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу. Однак, застосовуючи метод проточної цитометрії, вчені спостерігали клітини, які мали одночасно В- та Т-клітинні поверхневі рецептори. В подальшому ж було виявлено, що зазначені Х-клітини також експресують гени, специфічні для ліній В- і Т-клітин. Такі клітини з подвійною експресією були найчисленнішими у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу порівняно з контрольною групою здорових осіб.
Крім того, аналізуючи геном клітин із подвійною рецепторною експресією, було виявлено специфічну унікальну послідовність рецепторної ділянки. Показовим є те, що ця послідовність спостерігалася лише у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу і не виявлялась у лімфоцитах із подвійною експресією в осіб контрольної групи чи в загальнодоступній базі даних 37 млн відомих структурних послідовностей В-клітинних рецепторів здорових осіб. Отримані результати стали основою для пошуку відповіді на запитання про те, яку роль відіграє описана рецепторна послідовність і пептид, що нею закодований, у розвитку цукрового діабету 1-го типу.
Нині досить детально охарактеризовано загальний механізм розвитку захворювання: Т-хелпери спрямовують Т-клітини-кілери в напрямку елімінації інсулінпродукуючих β-клітин підшлункової залози, що позбавляє організм інсуліну та здатності регулювати рівень глюкози. Однак лишалося невизначеним, чому Т-клітини «інтерпретують» інсулін як мішень. Так, одна з найбільш обґрунтованих гіпотез полягає в тому, що при цукровому діабеті 1-го типу інсулін помилково презентується Т-клітинам за посередництвом молекул людського лейкоцитарного антигену (HLA) на їх клітинних поверхнях, які зазвичай використовуються для презентації чужорідних патогенних білків. Таким чином Т-клітини ідентифікують їх як патогени. Вважається, що один із варіантів цієї молекули, відомий як HLA-DQ8, презентує інсулін Т-клітинам таким чином, що стимулює їх атакувати гормон. Фактично HLA-DQ8 надмірно експресований у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу.
Обговорюючи нові отримані дані, вчені припустили, що унікальний пептид клітин з подвійною рецепторною експресією може утворювати зв’язок з молекулою HLA-DQ8, таким чином ініціюючи активність Т-клітин. З метою перевірки представленої гіпотези проведене комп’ютерне молекулярне моделювання пептиду клітин із подвійною рецепторною експресією та молекули HLA-DQ8, в результаті чого виявлено, що дійсно названий пептид формує зв’язок зі структурою HLA-DQ8 — приблизно в 10 тис. разів міцніший, ніж пептид інсуліну. За словами дослідників, це означає, що пептид із подвійною експресією може викликати значно яскравішу Т-клітинну відповідь проти β-клітин, ніж власне інсулін.
Біомаркерна діагностика цукрового діабету 1-го типу
В експериментах in vitro отримано підтвердження того, що пептид із подвійною рецепторною експресією формує стійкий зв’язок із молекулою HLA-DQ8, стимулюючи Т-хелпери пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу до проліферації та секреції прозапальних цитокінів. Це специфічно викликало активність серед тих Т-хелперів, які мали рецептори до інсуліну. Тому вчені висловили думку про те, що in vivo Т-хелпери в подальшому спрямовують певні Т-кілери на елімінацію β-клітин підшлункової залози. Таким чином, пептид із подвійною рецепторною експресією, за словами авторів, може відігравати важливу роль саме на початковій стадії захворювання.
На завершення дослідники висловили надію на те, що в майбутньому результати клітинної пептидної експресії застосовуватимуться в ролі біомаркера ранньої доклінічної діагностики цукрового діабету 1-го типу. Подальший науковий пошук автори вбачають у вивченні питань специфічності клітин із подвійною рецепторною експресією та пов’язаного з ними пептиду для певної категорії пацієнтів, а також шляхів первинного виникнення нового типу лімфоцитарних клітин в організмі людини.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Ahmed R., Omidian Z., Giwa A. et al. (2019) A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen. Cell, 177(6): 1583–1599. DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.007.
Наталія Савельєва-Кулик
