Гліоми та гліобластоми
Гліобластома — пухлина головного мозку, що відрізняється значною клітинною гетерогенністю. Вказана обставина зумовлює труднощі ефективного лікування. Існує думка, що подібно до інших видів онкологічних захворювань основою прогресування пухлини є активність ракових стовбурових клітин, які відповідають за рецидивуючий перебіг захворювання та формування резистентності до терапії. У дослідженнях модельованих пухлинних процесів in vivo було показано, що стовбурові ракові клітини демонструють різноманітні властивості стовбурових клітин та мають високий онкогенний потенціал. Спираючись на висновки модельних досліджень, було обґрунтовано тезу про те, що стовбурові ракові клітини є апікальною структурою ієрархічної організації та відтворюють внутрішньопухлинну фенотипічну гетерогенність шляхом генерації диференційованих клонів.
В одному з нових досліджень на основі одноклітинного транскриптомного аналізу було показано, що сигнатури стовбурових клітин пов’язані з більшістю проліферативних клітин у гліомах низького ступеня. Подібна структурованість була менш зрозумілою на прикладі гліобластом, які відрізняються зворотною кореляцією генів клітинного циклу. Однак, незважаючи на інформативність результатів транскриптомного аналізу, результати цього методу дослідження надають опис експресії маркера у вибраний момент часу та не враховують динамічні функціональні особливості пухлинних клітин, які виявляють різноманітні фенотипи. Подібно до цього методи генетичного штрих-кодування, що передбачають проліферативну ієрархію гліобластом, не можуть враховувати фенотипічну гетерогенність та еволюцію фенотипічних станів з плином часу.
Роль стовбурових клітин
Ідентифікація стовбурових ракових клітин значною мірою базується на експресії антигенів клітинних мембран, що розглядаються як мішені для призначення цільової терапії. Однак жоден з маркерів не здатен визначити універсальну популяцію стовбурових ракових клітин. До цього часу залишається невирішеним питання, чи дійсно відповідають клітини, що експресують маркери, функціональним критеріям стовбурових ракових клітин, а також чи належать вказані клітини до активно проліферуючої популяції. У цьому контексті уточнення властивостей стовбурових ракових клітин потребує оцінки експресії маркерних характеристик у поєднанні з функціональним аналізом.
Нещодавно раніше погоджену ієрархічну модель стовбурових ракових клітин було переглянуто, спираючись на численні нові дані про те, що вказані клітини можуть являти собою не сталу клітинну сутність, а скоріше стан клітини, яка адаптується у відповідь на сигнали мікросередовища. У цілому передбачалося, що маркерпозитивні клітини є мультипотентними. Однак декілька останніх досліджень продемонстрували, що маркерпозитивні клітини можуть бути отримані з негативної фракції та відновити первісну гетерогенність, підтримуючи виражену пухлинну пластичність при відтворенні внутрішньопухлинної фенотипічної неоднорідності. Численні дані, що підтримують концепцію пластичності, свідчать про роль мікросередовища у формуванні фенотипу в напрямі просторової та часової гетерогенності.
Специфічна клітинна ніша чи динамічний стан?
Клітинам гліобластоми, що експресують маркери стовбурових клітин, нерідко надають значення специфічних пухлинних ніш. Однак все ще відкритим залишається питання про те, чи мікросередовище визначає виживання специфічних стовбурових ракових клітин, чи, навпаки, пухлинні клітини адаптуються в нових умовах мікросередовища. Результати окремих нових досліджень продемонстрували, що лише стовбурові ракові клітини гліобластоми мають обмежений онкогенний потенціал, натомість взаємна перехресна взаємодія з пухлинними клітинами, що мають більш диференційовані фенотипи, створює так звану підтримувальну нішу, сприяючи в такий спосіб росту пухлини. Означені результати вказують на ключову роль пластичності пухлинних клітин та внутрішньопухлинної фенотипічної гетерогенності у формуванні пухлинної прогресії. Однак моделювання пластичності пухлини в контексті зміни просторових та часових чинників мікросередовища залишається складним завданням.
У новому дослідженні, представленому науковими співробітниками відділення онкології Люксембурзького інституту здоров’я (Luxembourg Institute of Health), Люксембург, вивчено питання про те, чи є маркерпозитивні стовбурові ракові клітини певною апікальною ієрархічною структурою, чи ж, навпаки, вони являють собою оборотний лабільний фенотиповий стан у відповідь на зміну сигналів мікросередовища. Стаття за матеріалами дослідження була опублікована у виданні «Nature Communications» 16 квітня 2019 р.
Фенотипічна гетерогенність як результат внутрішньої пластичності клітин
У ході роботи при зіставленні змін матеріалу біопсії пацієнтів з ксенотрансплантатами гліобластоми і клітинними культурами in vitro дослідники спостерігали схожу гетерогенну експресію маркерів стовбурових ракових клітин. Встановлено, що всі субпопуляції клітин гліобластоми, які мають властивості стовбурових клітин, є онкогенними та здатні адаптуватися до різноманітних змін мікросередовища.
Отримані результати демонструють, що клітини, які експресують маркери стовбурових клітин, являють собою не клональний об’єкт, який має різні функціональні властивості та транскриптомні сигнатури, а клітинний стан, характеристики якого залежать від умов мікросередовища. Такі стани є неієрархічними, оборотними та реалізуються шляхом стохастичних перетворень існуючих клітинних субпопуляцій. Усі популяції виживають та здатні модулювати фенотип. Однак зберігаються відмінності у швидкості адаптації, які зумовлюють відхилення швидкості пухлинного росту in vivo. Зазначене свідчить, що результат та інтерпретація функціональних показників залежать від динамічних процесів та визнаються кінцевою точкою аналізу.
Таким чином, якщо стан стовбурових ракових клітин є індуцибельним та перехідним, то націлювання лише на окрему субпопуляцію ракових клітин неефективне і натомість потребує пошуку можливостей впливу на динамічні процеси. У цілому ж отримані дані пропонують докази того, що зумовлена стовбуровими клітинами фенотипічна гетерогенність такої пухлини, як гліобластома, є результатом внутрішньої пластичності ракових клітин та має надважливе значення для зміни теоретичних поглядів та подальшої розробки нових стратегій лікування пацієнтів.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Dirkse A., Golebiewska A., Buder T. et al. (2019) Stem cell-associated heterogeneity in Glioblastoma results from intrinsic tumor plasticity shaped by the microenvironment. Nat. Commun., Apr. 16. DOI: 10.1038/s41467-019-09853-z.
Наталія Савельєва-Кулик
