Механізми імунного контролю в умовах гіпоксії

Відомо, що рівень кисню <1%, який спостерігається в запалених та інфікованих тканинах, сприяє деактивації ключових протимікробних та імуномодулюючих кисеньзалежних ефекторних ферментів — 2,3-диоксигенази, фагоцитоксидази та синтази оксиду азоту 2-го типу (NOS₂). Водночас контроль бактеріального інфікування можливий і в умовах пригнічення функціональної активності кисеньзалежних протимікробних механізмів. Зокрема, посилена експресія протимікробних пептидів також може частково виконувати цю роль, таким чином стримуючи розмноження патогенів до моменту нормалізації рівня кисню в тканинах. Все ж додаткові превентивні стратегії могли би сприяти покращенню контролю інфікування в умовах гіпоксії.

У дослідженні вчених Мікробіологічного інституту Університету імені Фрідріха-Александра міст Ерлангена та Нюрнберга (Mikrobiologisches Institut, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg), Німеччина, обґрунтовано гіпотезу про те, що обмеження концентрації метаболітів, необхідних для розмноження патогенних мікроорганізмів, може слугувати дієвим чинником протимікробного ефекторного механізму в умовах запалення та гіпоксії тканин. Результати роботи опубліковані в журналі «Cell Reports» 26 травня 2019 р.

Ку-гарячка: дослідження патогенезу хронізації інфекційного процесу

Для перевірки представленої тези та з метою уточнення механізмів контролю бактеріальної інфекції в умовах гіпоксії дослідники провели інфікування макрофагів облігатним внутрішньоклітинним патогеном C. burnetii, збудником Ку-гарячки. Раніше було відомо, що цей патоген здатний протистояти гіпоксичним умовам, і його реплікація в макрофагах лише частково контролюється механізмами кисеньзалежного захисту, такими як нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфат-позитивна оксидаза (PHOX) та NOS₂. При цьому відсутність активності зазначених ферментів не зменшує здатності макрофагів контролювати плин запального процесу внаслідок інфікування C. burnetii.

Гострі клінічні прояви інфікування збудником Ку-гарячки можуть нагадувати симптоми респіраторного вірусного захворювання. Поряд з тим можливий розвиток інтерстиційної пневмонії та гепатиту. Хронізація процесу після первинного інфікування може призводити до розвитку ендокардиту та є смертельно небезпечною. Зазначені процеси опосередковуються надмірним синтезом моноцитами протизапального інтерлейкіну (IL)-10, що перешкоджає елімінації патогену з організму людини, відіграючи ключову роль у формуванні хронічного перебігу інфекційного процесу. Крім того, було відомо, що імуномодулюючий IL-10 дезактивує макрофаги за посередництвом сигнального активатора транскрипції 3 (STAT₃). Однак значення STAT₃ в умовах інфікування C. burnetii раніше не вивчалось. Зважаючи на це, в новому дослідженні вчені зосередилися на уточненні ролі фактора 1α, який індукується гіпоксією (HIF_1α) та зменшує внутрішньоклітинну доступність відомих метаболітів циклу Кребса (цитрату, ітаконату та сукцинату) в макрофагах залежно від STAT₃, перешкоджаючи розмноженню C. burnetii в макрофагах.

В серії експериментальних спостережень доведено, що в умовах гіпоксії HIF_1α порушував активність STAT₃, що, у свою чергу, знижувало внутрішньоклітинний рівень проміжних метаболітів циклу трикарбонових кислот, включаючи цитрат, та перешкоджало реплікації C. burnetii в макрофагах. Однак життєздатність бактерій зберігалася, зумовлюючи персистенцію C. burnetii та формуючи необхідну умову хронізації інфекційно-запального процесу.

Висновки та коментарі

Загалом, дослідники акцентували увагу на таких важливих результатах проведеної роботи:

гіпоксія обмежує реплікацію C. burnetii в макрофагах без зниження життєздатності бактерій;
гіпоксія сприяє стійкому накопиченню HIF_1α в інфікованих макрофагах;
HIF_1α пригнічує активацію STAT₃ та скорочує біодоступність цитрату в інфікованих гіпоксичних макрофагах;
низькі рівні метаболітів циклу трикарбонових кислот перешкоджають реплікації C. burnetii в макрофагах.

На завершення автори дійшли висновку про те, що отримані дані розширюють потенціал майбутніх досліджень у сфері патогенезу хронічного клінічного перебігу Ку-гарячки. Крім того, можливість регуляції інтенсивності циклу Кребса, а також контролю рівня доступності його проміжних метаболітів за допомогою HIF_1α вважають раніше недооціненим механізмом захисту макроорганізму від внутрішньоклітинних патогенів.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Hayek I., Fischer F., Schulze-Luehrmann J. et al. (2019) Limitation of TCA cycle intermediates represents an oxygen-independent nutritional antibacterial effector mechanism of macrophages. Cell Rep., 26 (13): 3502–3510. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.103.

Наталія Савельєва-Кулик