Болезнь Хантингтона: этиопатогенез и возможности терапии
Болезнь Хантингтона — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и характеризующееся расстройствами моторики, снижением когнитивных функций и поведенческими симптомами. Патология обусловлена умножением кодона CAG в гене HTT, кодирующем белок хантингтин. Как правило, заболевание манифестирует в среднем возрасте при условии, что число повторов кодона CAG в указанном локусе превышает 36. Нейроморфологически наблюдаемые изменения характеризуются развитием атрофии стриатума с последующей атрофией коры большого мозга на поздней стадии заболевания.
Экспрессия аномального гена приводит к синтезу мутантного протеина HTT, содержащего расширенную полиглутаминовую последовательность, что служит причиной развития нейронных дисфункций и гибели нейронов, предположительно, посредством токсического усиления функциональной активности. Современные методы лечения болезни Хантингтона ограничены симптоматической терапией, не предотвращающей дебют заболевания или его прогрессирование. Вероятность наследования заболевания для каждого из детей носителя мутации составляет 50%.
В недавнем международном клиническом исследовании под руководством научных сотрудников Университета Британской Колумбии (University of British Columbia), Канада, было показано, что новый препарат HTTRx, разработанный для лечения болезни Хантингтона, является безопасным, и применяемая терапия способствует эффективному снижению уровня аномального протеина, вызывающего токсическое поражение нейронов и соответствующую клиническую симптоматику. Статья по материалам исследования опубликована в издании «The New England Journal of Medicine» 6 мая 2019 г.
Антисмысловые нуклеотиды в терапии генетических аномалий
Учитывая моногенную природу заболевания, задачей исследователей стали ингибирование экспрессии гена HTT и, таким образом, непосредственное воздействие на первичный механизм реализации патологического процесса. Препарат HTTRx, также ранее известный как ISIS 443139 и RG6042, представляет собой 2′-O-(2-метоксиэтил) антисмысловой олигонуклеотид второго поколения, который был разработан для снижения концентраций РНК-мессенджера HTT (мРНК). HTTRx связывается с родственной мРНК посредством взаимодействий парных оснований нуклеотидов, вызывая опосредованную рибонуклеазой H1 деградацию мРНК-мишени. Таким образом, опосредованное антисмысловым олигонуклеотидом селективное снижение мРНК HTT приводит к снижению концентрации HTT и устойчивому улучшению клинического состояния, что было подтверждено в предварительных экспериментальных наблюдениях по применению препарата у трансгенных животных с моделированным заболеванием.
Также ранее было показано, что долгосрочное введение НТТ-снижающих агентов нечеловеческим приматам без мутаций опосредовало снижение концентрации протеина НТТ в тканях центральной нервной системы без сопутствующих неблагоприятных эффектов. Эксперименты с альтернативными методами ингибирования экспрессии HTT на животных моделях болезни Хантингтона показали аналогичные результаты, подтверждая снижение концентрации белка хантингтина в качестве потенциально эффективной модифицирующей терапевтической стратегии.
В представленном клиническом испытании приняли участие 46 пациентов с ранним дебютом болезни Хантингтона в девяти исследовательских центрах в Канаде, Великобритании и Германии. Из 46 пациентов 34 были рандомизированы для получения препарата и 12 — для приема плацебо. За весь период наблюдения каждый участник получил четыре дозы препарата. Все добровольцы прошли полный курс терапии в рамках клинического испытания и продолжили прием препарата в рамках открытого клинического исследования. Препарат назначался ежемесячно путем интралюмбальных инъекций.
Клинические результаты и перспективы
По результатам клинического исследования HTTRx установлено, что препарат вызывал значительное снижение уровней мутантного белка хантингтина, определяемого в ликворе. Ни у одного из пациентов не наблюдалось каких-либо серьезных побочных реакций, что свидетельствовало о том, что терапия является безопасной и достаточно хорошо переносится пациентами. В настоящее время разработанный препарат оценивается в рамках многоцентрового трехэтапного клинического испытания, которое проводится в Центре исследования болезни Хантингтона при Университете Британской Колумбии (Centre for Huntington Disease at UBC), Канада, и других центрах изучения болезни Хантингтона по всему миру. Задачей текущего многоцентрового исследования является определить, замедляет ли лечение прогрессирование симптомов заболевания или блокирует их.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Tabrizi S.J., Leavitt B.R., Landwehrmeyer G.B. et al. (2019) Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington’s Disease. N. Engl. J. Med., May 6. DOI: 10.1056/NEJMoa1900907.
Наталья Савельева-Кулик
