Негоспітальна пневмонія у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антимікробна терапія та профілактика

***

Видання офіційне

Київ

Національна академія медичних наук України

2019

1. РОЗРОБЛЕНО:

Національна академія медичних наук України, Міністерство охорони здоров’я України, Державна установа «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Національної академії медичних наук України», Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, громадська організація «Асоціація пульмонологів України», громадська організація «Асоціація фтизіатрів і пульмонологів України», громадська організація «Асоціація хіміотерапевтів України».

УКЛАДАЧІ:

Фещенко Ю.І., академік НАМН України, д-р мед. наук, професор; Белослудцева К.О., канд. мед. наук; Голубовська О.А., д-р мед. наук, професор; Гуменюк М.І., д-р мед. наук; Дзюблик О.Я., д-р мед. наук, професор; Дзюблик Я. О., д-р мед. наук; Капітан Г.Б., канд. мед. наук; Мостовой Ю.М., д-р мед. наук, професор; Мухін О.О., канд. мед. наук; Недлінська Н.М., канд. мед. наук; Островський М.М., д-р мед. наук, професор; Перцева Т.О., член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, професор; Пилипенко М.М., канд. мед. наук, доцент; Сімонов С.С., канд. мед. наук, доцент; Слєсаренко Ю.О., лікар; Сухін Р.Є., канд. мед. наук; Юдіна Л.В., канд. мед. наук, доцент; Ячник В.А., канд. мед. наук

РЕЦЕНЗЕНТИ:

Басанець Анжела Володимирівна, член-кореспондент НАМН України, завідувач відділу професійної патології ДУ «Інститут медицини праці імені Ю.І. Кундієва НАМН України», д-р мед. наук, професор;

Мельник Василь Павлович, завідувач кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії та пульмонології Київського медичного університету Української асоціації народної медицини, д-р мед. наук, професор

РЕКОМЕНДОВАНО ДО ПРИЙНЯТТЯ:

Національна академія медичних наук України

2. ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ:

рішення Президії Національної академії медичних наук України, протокол № 4/7 від 27.03.2019 р.

3. ЦЯ НАСТАНОВА ВІДПОВІДАЄ ДОКУМЕНТАМ:

Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults / Mandell L. A. et al. // Medicine & Health, Clinical Infectious Diseases : Oxford Journals. 2007. Vol. 44., № 2. P. 27–72;

BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009 / Lim W. S. et al. // Thorax. 2009. Vol. 64. P. 1–55;

Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — Full version. / Woodhead M. et al.: Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17 (Suppl. 6). P. 1–59;

NICE Clinical Guideline (CG 191). Pneumonia in adults: diagnosis and management — https://www.nice.org.uk/guidance/cg191 (дата звернення 19.02.2019)

Ступінь відповідності — модифікований (MOD)

4. ВВЕДЕНО ВДРУГЕ

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Передмова

Вступ

Визначення та класифікація пневмонії

Негоспітальна пневмонія

1 . Визначення та класифікація НП

2. Епідеміологія НП

3. Етіологія та патогенез НП

4. Чутливість до антибіотиків основних збудників НП

5. Діагностика НП

6. Критерії діагнозу НП

7. Диференційна діагностика НП

8. Оцінка тяжкості перебігу НП та вибір місця лікування хворого

9. Групи хворих на НП

10. Антибактеріальна терапія хворих на НП

10.1. Природна активність антибіотиків щодо основних збудників НП

10.2. Емпірична антибактеріальна терапія хворих на НП

10.3. Лікування хворих на НП в амбулаторних умовах

10.3.1. Парентеральне введення антибіотиків в амбулаторних умовах

10.3.2. Критерії ефективності антибактеріальної терапії

10.3.3. Тривалість антибактеріальної терапії

10.3.4. Критерії достатності антибактеріальної терапії хворих на НП

10.4. Лікування хворих на НП в умовах стаціонару

10.4.1.1. Діагностичний мінімум обстеження

10.4.1.2. Антибіотикотерапія хворих в умовах стаціонару

10.4.1.3. Критерії ефективності антибактеріальної терапії

10.4.1.4. Тривалість антибактеріальної терапії

10.4.1.5. Ступенева антибактеріальна терапія

11. Помилки у лікуванні хворих на НП

12. Аспіраційний синдром та аспіраційна НП

12.1. Кислотно-аспіраційний пневмоніт

12.2. Аспіраційна пневмонія

13. НП у хворих на грип

13.1. Негоспітальна грипозна пневмонія (первинна)

13.2. Негоспітальна грипозно-бактеріальна пневмонія (вторинна)

13.3. Лікування хворих на грипозну пневмонію

14. Негоспітальна пневмонія у вагітних

15. Патогенетична та симптоматична терапія хворих на НП

16. Ускладнення НП

17. Затяжний перебіг НП

18. Особливості ведення хворих на НП з тяжким перебігом
у ВІТ

19. Профілактика НП

Резюме

Література

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АБТ                       –     антибактеріальна терапія

АТ                          –     артеріальний тиск

БАЛ                       –     бронхоальвеолярний лаваж

в/в                         –     внутрішньовенно(-ий)

ВІТ                        –     відділення інтенсивної терапії

в/м                        –     внутрішньом’язово(-ий)

ГРДС                     –     гострий респіраторний дистрес-синдром

ДО                         –     дихальний об’єм

КТ                          –     комп’ютерна томографія

КУО                      –     колонієутворюючі одиниці

НДШ                     –     нижні дихальні шляхи

НП                         –     негоспітальна пневмонія

НПЗЗ                     –     нестероїдні протизапальні засоби

ОГП                       –     органи грудної порожнини

ПЗБ                        –     пеніцилінзв’язувальні білки

ПЛР                       –     полімеразна ланцюгова реакція

ПТКВ                    –     позитивний тиск в кінці видиху

УЗД                       –     ультразвукове дослідження

ХОЗЛ                    –     хронічне обструктивне захворювання легень

ШВЛ                     –     штучна вентиляція легень

B. cepacia             –    Burkholderia cepacia

B. pertussis          –   Bordetella pertussis

BSBL                     –     β-лактамази широкого спектра дії (broad spectrum β-lactamase)

CDC                      –     Centers for Disease Control and Prevention — Центри з контролю і профілактики захворювань, США

C. burnetii            –    Coxiella burnetii

C. pneumoniae    –      Chlamydophila pneumoniae

C. psittaci             –    Chlamydophila psittaci

E. coli                    –    Escherichia coli

ESBL                     –     β-лактамази розширеного спектра дії (extended spectrum β-lactamase)

FDA                       –     Food and Drug Administration — Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів, США

H. influenzae       –    Haemophillus influenzae

K. pneumoniae    –    Klebsiella pneumoniae

L. pneumophila   –    Legionella pneumophila

M. catarrhalis      –    Moraxella catarrhalis

MRSA                   –     метицилінрезистентний S. aureus

MSSA                    –     метицилінчутливий S. aureus

M. pneumoniae  –    Mycoplasma pneumoniae

M. tuberculosis   –    Mycobacterium tuberculosis

NICE                     –     National Institute for Health and Care Excellence, Велика Британія

P. aeruginosa      –     Pseudomonas aeruginosa

PSI                        –     pneumonia severity index (індекс тяжкості пневмонії)

S. aureus               –     Staphylococcus aureus

S. pneumoniae     –     Streptococcus pneumoniae

Передмова

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті людством у діагностиці та лікуванні негоспітальної пневмонії (НП), це захворювання продовжує розглядатися як стан, що загрожує життю хворого і є головною причиною смерті від інфекційних хвороб. Воно також асоційоване з суттєвими соціальними і економічними збитками, яке несе суспільство в усьому світі.

Цією патологією ґрунтовно займаються фахівці різних спеціальностей — клініцисти, бактеріологи, вірусологи, фармакологи, економісти та ін. Однак не вирішеними до кінця залишаються питання, що стосуються підвищення рівня етіологічної діагностики НП та вдосконалення підходів до лікування пацієнтів з цією недугою. Сьогодні існує нагальна потреба в розробці високоефективної технології ідентифікації бактеріальних та вірусних збудників із використанням сучасних експрес-методів дослідження. Це дасть можливість оптимізувати перш за все етіотропну антимікробну хіміотерапію у пацієнтів із НП та розробити відповідні обґрунтовані клінічні настанови. Наразі запропоновано значну кількість різних клінічних і наукових рекомендацій, що ускладнює вибір стартової антиінфекційної хіміотерапії у хворих на НП. Для проведення ефективного лікування необхідно керуватися такими настановами, які б враховували не тільки останні світові досягнення у галузі антимікробної терапії, але й регіональні особливості мікробного спектра та резистентності збудників НП. Тому вкрай важливо, щоб в нашій країні провідні фахівці періодично розробляли національні рекомендації з діагностики та лікування НП на підставі сучасних даних доказової медицини.

Ця настанова створена на основі рекомендацій, запропонованих Американським товариством інфекційних хвороб/Американським торакальним товариством (IDSA/ATS, 2007 р.), Британським торакальним товариством (BTS, 2009 р.), Європейським респіраторним товариством (ERS, 2011 р.) та експертами National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2014).

Організація, відповідальна за цю настанову, — Національна академія медичних наук України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами.

Ця настанова пропонується як методичні рекомендації для планування, розробки, організації засобів для покращання медичної допомоги хворим на НП.

Юридична сила цієї настанови відповідає юридичній силі відповідних рекомендацій в США, Великій Британії та деяких інших країнах Європи, з якими гармонізовано розроблену настанову.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями.

Вступ

Пневмонія і в ХХI столітті залишається важливою медико-соціальною проблемою, що зумовлено насамперед її значною поширеністю, високими показниками інвалідизації і смертності, а також суттєвими економічними втратами внаслідок цього захворювання.

В Україні в 2017 р., за даними офіційної статистики, захворюваність дорослих на пневмонію становила 384,0 випадку на 100 тис. населення, а смертність — 11,7 на 100 тис. населення, тобто померло більше 3% із тих, хто захворів на пневмонію. Однак ці показники не повною мірою відображають рівень справжньої захворюваності і смертності. Крім того, в Україні досі відсутні статистичні показники за окремими видами пневмонії, що не дає можливості проводити відповідний аналіз і порівнювати наші дані з міжнародними.

Одними з основних та найавторитетніших джерел інформації для лікарів з питань діагностики та лікування пневмонії є клінічні настанови (рекомендації, консенсуси), підготовлені провідними спеціалістами за результатами проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, які виконані належним чином з урахуванням постулатів доказової медицини (табл. 1). На жаль, дослідження такого рівня в Україні поки що не проводять через наявну економічну ситуацію. Тому враховують перш за все дані, отримані в сусідніх країнах з подібною до нашої системою охорони здоров’я. Такий підхід є досить обґрунтованим для розробки алгоритму діагностики та обстеження пацієнтів з пневмонією. Водночас виникають деякі проблеми із встановленням рівня доказовості рекомендацій щодо антимікробної терапії. Це пов’язано з тим, що більшість рандомізованих клінічних досліджень ефективності антимікробних препаратів проводять до початку їх широкого застосування, коли рівень резистентності до них ймовірних збудників захворювання є мінімальним. Крім того, результати досліджень, що були проведені в інших країнах, не завжди можливо екстраполювати на Україну. Тому автори вважають, що клінічні настанови з вибору етіотропних засобів для лікування хворих на НП повинні базуватися на думці експертів з урахуванням регіональних даних про антибіотикорезистентність мікроорганізмів.

Наведені клінічні настанови вперше є результатом погодженого рішення експертів нашої країни (категорія доказів D), прийнятого на основі регіональних даних про антибіотикорезистентність S. pneumoniae і H. influenzae, ретельного аналізу результатів досліджень у цій галузі, що опубліковані за останні 10 років у вітчизняній та зарубіжній літературі, а також рекомендацій закордонних консенсусів з ведення дорослих пацієнтів із НП — Американського товариства інфекційних хвороб/Американського торакального товариства (IDSA/ATS, 2007), Британського торакального товариства (BTS, 2009), Європейського респіраторного товариства (ERS, 2011) та експертів Британського National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2014).

Зазвичай клінічні настанови (рекомендації), засновані на доказах, підлягають уточненню і доповненню через певний час. Останні такі настанови в Україні були розроблені в 2016 р. За минулий після цього час відбулися певні зміни уявлень про це захворювання та його лікування, а саме:

• поглибились знання з питань епідеміології респіраторних інфекцій;
• підтвердилася висока ефективність експрес-методів ідентифікації збудників пневмонії;
• отримано численні дані щодо підвищення рівня резистентності до антибіотиків основних респіраторних бактеріальних патогенів в Україні та світі;
• широко застосовуються критерії оцінки факторів ризику несприятливого перебігу пневмонії;
• доведена висока ефективність застосування таких антибіотиків, як ертапенем, дорипенем, геміфлоксацин, тайгециклін, лінезолід, цефтобіпрол та цефдиторен.

Клінічні настанови адресовані насамперед сімейним лікарям, лікарям-терапевтам і пульмонологам поліклінік та стаціонарів, анестезіологам, лікарям відділень інтенсивної терапії (ВІТ), клінічним фармакологам, викладачам закладів вищої медичної освіти, а також лікарям інших спеціальностей. Вони можуть бути основою при розробці локальних протоколів — стандартів надання медичної допомоги населенню в різних регіонах України. У клінічних настановах головна увага приділяється діагностиці та антибактеріальній терапії (АБТ) пневмонії у дорослих. Водночас за межами їх залишилися такі важливі проблеми, як пневмонія у пацієнтів із тяжкими дефектами імунітету (ВІЛ-інфекція, онкологічні захворювання та ін.), питання лікарсько-трудової експертизи, відновного лікування і реабілітації хворих, що перенесли пневмонію, та ін. На думку авторів, ці розділи повинні бути предметом окремого обговорення.

Визначення та класифікація пневмонії

Пневмонія — гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації.

Оскільки пневмонія, за визначенням, є гострим інфекційним захворюванням, вживання означення «гостра» в діагнозі «пневмонія» є зайвим, тим більше що термін «хронічна пневмонія» не використовується.

Класифікація пневмонії, яка найбільш повно відображає особливості її перебігу та дозволяє призначити хворому етіотропну терапію, безумовно, повинна ґрунтуватися на етіологічному принципі. Саме на цьому принципі побудована класифікація пневмонії, яка наведена в МКХ-10 (табл. 2).

На жаль, встановити етіологію пневмонії навіть з використанням сучасних мікробіологічних технологій досить складно, тому в багатьох країнах світу використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дозволяє з досить високою ймовірністю передбачити можливого збудника захворювання.

Найбільше практичне значення має поділ пневмонії на негоспітальну (набуту поза лікувальним закладом, НП) та госпітальну (нозокоміальну, набуту в лікувальному закладі). Такий поділ не пов’язаний із тяжкістю перебігу захворювання, а єдиним критерієм розподілу є те оточення, в якому розвинулася пневмонія (табл. 3).

Негоспітальна пневмонія

1. Визначення та класифікація НП

Під НП слід розуміти гостре захворювання, що виникло в позалікарняних умовах (або було діагностовано в перші 48 год від моменту госпіталізації) та супроводжується симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів (лихоманка; кашель; виділення мокротиння, можливо гнійного; біль у грудях; задишка) і рентгенологічними ознаками нових вогнищево-інфільтративних змін у легенях за відсутності очевидної діагностичної альтернативи.

НП підрозділяють на такі види: 1) НП у пацієнтів без виражених порушень імунітету; 2) НП у пацієнтів із вираженими порушеннями імунітету (А. — Із синдромом набутого імунодефіциту (ВІЛ/СНІД). Б. — З іншими захворюваннями/патологічними станами); 3) негоспітальна аспіраційна пневмонія. Крім того, залежно від тяжкості захворювання розрізняють НП легкого, середньотяжкого та тяжкого перебігу; тяжкість оцінюють клінічно, а також за допомогою критеріїв, наведених у шкалах CRB-65/CURB-65.

2. Епідеміологія НП

В Україні, за даними офіційної статистики, захворюваність на пневмонію в 2017 р. становила 384,0 випадку на 100 тис. дорослого населення, що на 19% перевищувало цей показник у 2016 р. Найбільш високою захворюваність на НП була у Київській, Вінницькій та Полтавській областях, відповідно 798,9; 508,5 та 505,7 випадку на 100 тис. населення. Середня тривалість лікування хворого на НП в стаціонарі в Україні в 2017 р. становила 12,1 дня і суттєво перевищувала цей показник в розвинутих країнах світу. Смертність від цієї недуги в Україні в 2017 р. становила 11,7 випадку на 100 тис. дорослого населення, що на 20,5% менше, ніж у 2016 р. Тобто помирали серед дорослого населення приблизно 3% хворих на пневмонію.

Згідно з результатами зарубіжних епідеміологічних досліджень, захворюваність дорослих осіб (18 років та старше) на НП коливається в широкому діапазоні: від 1–11,6 випадку на 1000 осіб молодого та середнього віку і до 25–44 випадків на 1000 осіб старших вікових груп (65 років та більше). У США щорічно реєструють 5,6 млн хворих на НП, з яких близько 1,7 млн госпіталізують. З числа останніх безпосередньо від НП щорічно помирають близько 100 тис. осіб. Протягом року загальна кількість дорослих хворих (18 років та старше) на НП в 5 країнах Європи (Великобританія, Франція, Італія, Німеччина, Іспанія) перевищує 3 млн осіб.

У Великій Британії щороку хворіють на НП 0,5–1% дорослих осіб. Цю недугу діагностують у 5–12% пацієнтів з інфекцією нижніх дихальних шляхів. З числа хворих на НП госпіталізують у стаціонар 22–42%, смертність серед яких коливається від 5 до 14%. У ВІТ госпіталізують 1,2–10% дорослих пацієнтів із тяжким перебігом захворювання.

При НП найнижчу летальність (1–3%) реєструють у осіб молодого та середнього віку без супутніх захворювань. В осіб старших вікових груп за наявності супутніх захворювань (серцево-судинне захворювання, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), злоякісне новоутворення, алкоголізм, цукровий діабет, захворювання нирок та печінки, ожиріння та ін.), а також у випадку тяжкого перебігу НП цей показник досягає 15–30%.

3. Етіологія та патогенез НП

Протиінфекційний захист нижніх дихальних шляхів здійснюється за допомогою механічних факторів (аеродинамічна фільтрація, розгалуження бронхів, надгортанник, кашель та чхання, коливальний рух війок миготливого епітелію слизової оболонки бронхів), а також механізмів неспецифічного та специфічного клітинного і гуморального імунітету. Причинами розвитку запальної реакції в респіраторних відділах легень можуть бути як зниження ефективності захисних механізмів макроорганізму, так і певна кількість мікроорганізмів та/або їх підвищена вірулентність.

Виділяють чотири шляхи інфікування, які з різною частотою зумовлюють розвиток пневмонії:

• аспірація вмісту ротоглотки;
• вдихання аерозолю, що містить мікроорганізми;
• гематогенне поширення мікроорганізмів із позалегеневого вогнища інфекції (ендокардит з ураженням тристулкового клапана, септичний тромбофлебіт вен таза);
• безпосереднє поширення інфекції з уражених тканин сусідніх органів (наприклад абсцес печінки) або внаслідок інфікування проникаючих ран грудної клітки.

Аспірація вмісту ротоглотки — основний шлях інфікування респіраторних відділів легень при НП. За нормальних умов ряд мікроорганізмів, наприклад S. pneumoniae, можуть колонізувати ротоглотку, але нижні дихальні шляхи залишаються при цьому стерильними. Мікроаспірація вмісту ротоглотки — фізіологічний феномен, який відбувається у 40–50% здорових осіб під час сну. Однак кашльовий рефлекс, відрегульований механізм мукоциліарного кліренсу, антибактеріальна активність альвеолярних макрофагів та секреторних імуноглобулінів забезпечують елімінацію інфікованого секрету з нижніх дихальних шляхів та їх стерильність. У разі порушення цих механізмів «самоочищення» трахеобронхіального дерева, наприклад, при респіраторній вірусній інфекції, коли порушується функція війок епітелію бронхів та знижується фагоцитарна активність альвеолярних макрофагів, створюються сприятливі умови для розвитку пневмонії. В окремих випадках самостійним патогенетичним фактором може бути велика кількість мікроорганізмів або проникнення до респіраторних відділів легень навіть поодиноких високовірулентних мікроорганізмів, стійких до дії захисних механізмів макроорганізму. Інгаляція аерозолю, який містить мікроорганізми, — менш поширений механізм розвитку НП і має основне значення при інфікуванні облігатними мікроорганізмами, наприклад Legionella spp. Ще менше значення (за частотою виявлення) мають гематогенне (наприклад Staphylococcus spp.) та безпосереднє поширення збудника з вогнища інфекції.

З урахуванням наведених особливостей патогенезу НП очевидно, що її етіологія пов’язана з мікрофлорою верхніх дихальних шляхів. Серед численних видів мікроорганізмів, які колонізують верхні дихальні шляхи, тільки деякі (з підвищеною вірулентністю) здатні у разі проникнення до респіраторних відділів легень зумовлювати розвиток запальної реакції навіть при мінімальних порушеннях захисних механізмів. Залежність видового складу мікрофлори верхніх дихальних шляхів від характеру навколишнього середовища, в якому перебуває індивід, його віку та загального стану здоров’я дає можливість прогнозувати етіологію НП. Слід підкреслити, що нерідко у дорослих пацієнтів з НП відмічають змішану інфекцію (у 10–15% випадків). Так, наприклад, майже в половини хворих з пневмококовою етіологією захворювання одночасно знаходять серологічні ознаки активної мікоплазмової чи хламідійної інфекції.

Спектр збудників НП має деякі відмінності у пацієнтів залежно від тяжкості перебігу захворювання, що визначає необхідне місце проведення лікування — амбулаторно чи в умовах стаціонару (терапевтичне відділення або ВІТ).

У пацієнтів з НП легкого перебігу, які не потребують госпіталізації, етіологія захворювання вивчена недостатньо через незначну кількість проведених досліджень. У 40–50% таких хворих можлива етіологічна верифікація захворювання. При посіві мокротиння найчастіше (в 9–36% випадків) виявляють S. pneumoniae. Однак результати серологічних досліджень свідчать про суттєве етіологічне значення M. pneumoniae (у 13–37% випадків) та C. pneumoniae (до 17%). У 5–10% випадків збудником НП є H. influenzae, у 0,4–2,8% — Legionella spp., у 0,2–1,3% — грамнегативні ентеробактерії, у 10–13% — віруси.

У 20–70% хворих на НП середньотяжкого перебігу, які потребують госпіталізації у відділення терапевтичного профілю, не вдається визначити збудників захворювання. За даними мікробіологічних досліджень, домінуючим патогеном є S. pneumoniae (у 11–39% випадків), рідше визначають H. influenzae (у 4,0–9,5%), Legionella spp. (у 3,6–7,5%), M. catarrhalis (у 1,2–3,1%), S. aureus (у 0,8–3,8%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,0–5,3%), M. pneumoniae (у 4,1–14,6%), C. pneumoniae (у 3,1–13,1%) та віруси (у 8,9–12,8%).

Основними збудниками НП тяжкого перебігу, яка загрожує життю пацієнта та є показанням до госпіталізації у ВІТ, є S. pneumoniae (у 21–22% випадків), Legionella spp. (у 5,5–17,8%), H. influenzae (у 3,8–5,3%), S. aureus (у 7,0–8,7%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,6–8,6%), M. pneumoniae (у 2,0–2,7%) та віруси (у 4,0–29,7%). За наявності у таких пацієнтів специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути P. aeruginosa. Останнім часом у позалікарняному середовищі відмічають розповсюдження такого збудника, як метицилінрезистентний S. aureus (MRSA), який отримав назву «позалікарняний MRSA» (community-acquired MRSA). Його відмінність полягає в тому, що він продукує лейкоцидин Пантона — Валентина — екзотоксин, який руйнує лейкоцити і є важливим фактором вірулентності стафілококів. Крім того, відмічена висока розповсюдженість мікст-інфекцій: частота виділення двох і більше збудників у госпіталізованих імунокомпетентних пацієнтів із НП становить 6–26%. Однак у 50–60% хворих етіологія НП з тяжким перебігом залишається невстановленою.

Слід пам’ятати, що НП може бути пов’язана з новими, раніше не відомими збудниками. До них належать ТГРС-асоційований (ТГРС — тяжкий гострий респіраторний синдром) коронавірус, вірус пташиного і свинячого грипу, метапневмовірус та ін. Водночас деякі мікроорганізми не спричинюють розвиток бронхолегеневого запалення. Їх виділення з мокротиння, найімовірніше, свідчить про контамінацію матеріалу флорою верхніх дихальних шляхів, а не про етіологічну значущість цих мікробів. До таких мікроорганізмів належать: S. viridans; S. epidermidis та інші коагулазонегативні стафілококи; Enterococcus spp.; Neisseria spp.

4. Чутливість до антибіотиків основних збудників НП

Останніми роками в усіх країнах світу відзначають збільшення кількості резистентних до антибактеріальних препаратів основних збудників НП — S. pneumoniae та H. influenzae, причому досить часто вони є полірезистентними, тобто стійкими до антибіотиків трьох класів і більше. Встановлено як загальні, так і регіональні тенденції розвитку антибіотикорезистентності, які слід враховувати при розробці стратегії і тактики лікування хворих на НП. В Україні з 2010 р. проводиться в рамках міжнародної програми SOAR багатоцентрове мікробіологічне дослідження з вивчення антибіотикорезистентності S. pneumoniae та H. influenzae в різних регіонах країни.

S. pneumoniae

Важливою проблемою наразі є розповсюдження серед пневмокока штамів зі зниженою чутливістю до пеніциліну. У деяких країнах стійкість пневмокока до пеніциліну сягає 60% штамів, причому багато з них є полірезистентними. Резистентність пневмокока до пеніциліну звичайно асоціюється зі стійкістю до цефалоспоринів I–II покоління, тетрациклінів, ко-тримоксазолу. Водночас зберігають активність цефалоспорини III–IV покоління (крім цефтазидиму), респіраторні фторхінолони, ванкоміцин та лінезолід. Дані моніторингу резистентності клінічних штамів S. pneumoniae в Україні в 2011–2013 рр. (рис. 1) свідчать про те, що рівень стійкості пневмокока до пеніциліну не перевищував 13%, при цьому в більшості випадків виявляли помірно стійкі штами. Всі штами пеніцилінрезистентного пневмокока зберігали чутливість до амоксициліну/клавуланової кислоти та цефтріаксону. Стійкість S. pneumoniae до макролідів не перевищувала 12%. Високу активність щодо S. pneumoniae в Україні зберігали респіраторні фторхінолони (левофлоксацин). За результатами отриманих даних, в нашій країні існувала лише одна серйозна проблема щодо чутливості пневмокока до антибактеріальних засобів — його стійкість до ко-тримоксазолу (90,3% штамів). До всіх інших антибіотиків у пневмокока зберігалася досить висока чутливість. З усіх штамів пневмокока, які були виділені в дослідженні, полірезистентність виявлена у 3,0% випадків. При цьому всі полірезистентні штами зберігали чутливість до захищених амінопеніцилінів та респіраторних фторхінолонів.

Рис. 1. Розповсюдженість (%) нечутливих (резистентних та помірно резистентних) штамів S. pneumoniae до антибіотиків в Україні в 2011–2013 та 2014–2016 рр.

Результати дослідження, проведеного в 2014–2016 рр. (див. рис. 1), дають підстави констатувати подальше підвищення рівня нечутливих штамів S. pneumoniae в Україні до пеніциліну, цефуроксиму та макролідів. Слід відмітити появу 3% штамів збудника, резистентних до амоксициліну/клавуланової кислоти, та 2% штамів — до цефтріаксону. Водночас відмічається суттєве зниження відсотка нечутливих штамів S. pneumoniae до ко-тримоксазолу, що повʼязано з обмеженням застосування цього антибіотика останніми роками в нашій країні.

H. influenzae

Гемофільна паличка є другим за частотою збудником, який виділяють від хворих із НП. Мікробіологічні особливості H. influenzae, а саме здатність виробляти β-лактамази — ферменти, які визначають формування стійкості до багатьох антибіотиків, зумовлюють необхідність оцінки розповсюдженості і структури резистентності цього збудника. На сьогодні рівень β-лактамазопродукуючих штамів H. influenzae в деяких регіонах світу становить 38%. За результатами дослідження в 2011–2013 рр. (рис. 2), частота резистентних штамів гемофільної палички в Україні до кларитроміцину сягала 1,5%, ампіциліну — 4,5%. Крім того, 1,5% штамів збудника мали проміжну чутливість до ампіциліну. Привертає увагу і той факт, що нечутливими до ко-тримоксазолу були 40,3% штамів H. influenzae.

Рис. 2. Розповсюдженість (%) нечутливих (резистентних та помірно резистентних) штамів H. influenzae до антибіотиків в Україні в 2011–2013 та 2014–2016 рр.

До всіх інших антибіотиків зберігалася чутливість у 100% випадків. Дані, отримані в 2014–2016 рр., свідчать насамперед про значне підвищення частоти нечутливих штамів H. influenzae до кларитроміцину (38,5%). До інших протестованих антибіотиків збудник практично зберіг попередній рівень чутливості.

Таким чином, на сьогодні в Україні відсутні значні загрози щодо стану резистентності основних збудників НП до антибактеріальних препаратів. Водночас низька чутливість S. pneumoniae і H. influenzae до ко-тримоксазолу дає підстави утриматися від емпіричного застосування цього антибіотика у хворих на НП. Що стосується суттєвого рівня стійкості H. influenzae до кларитроміцину, то слід з обережністю його використовувати в лікуванні хворих на НП, хоча необхідно враховувати його вищу активність in vivo, ніж in vitro.

5. Діагностика НП

У загальному вигляді найбільш вагомі особливості клінічних та рентгенологічних ознак НП можуть бути сформульовані таким чином:

1. У незначної частини хворих клінічний перебіг НП може залежати від її етіології. Так, для пневмококової пневмонії характерні гострий початок, висока лихоманка, біль в грудях; для легіонельозної — діарея, неврологічна симптоматика, нерідко тяжкий перебіг захворювання, порушення функції печінки; для мікоплазмової — м’язовий та головний біль, симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів. Однак у більшості випадків за даними аналізу клініко-рентгенологічної картини захворювання неможливо визначити ймовірну етіологію НП.
2. Такі ознаки НП, як гострий початок, лихоманка, біль в грудях та ін., можуть бути відсутніми, особливо в ослаблених хворих та в осіб похилого віку.
3. У близько 25% хворих на НП віком старше 65 років відсутня лихоманка, а лейкоцитоз відзначають у 50–70% з них. При цьому нерідко основними клінічними симптомами можуть бути втомлюваність, слабкість, нудота, анорексія, біль в животі, порушення свідомості, а також симптоми декомпенсації серцево-судинних захворювань.
4. Пізня діагностика та затримка із початком проведення АБТ (понад 4 год) зумовлюють погіршення прогнозу перебігу захворювання.
5. Плевральний випіт, виникнення якого (зазвичай у невеликій кількості) не залежить від виду збудника НП, однак ускладнює перебіг захворювання в 10–25% випадків.
6. Утворення порожнин розпаду в легенях не є характерним для пневмококової, мікоплазмової та хламідійної пневмонії, а здебільшого свідчить на користь стафілококової інфекції, аеробних грамнегативних збудників кишкової групи та анаеробів.
7. Ретикулонодулярна інфільтрація в базальних відділах легень характерна для мікоплазмової пневмонії (однак у 20% випадків мікоплазмова пневмонія може супроводжуватися вогнищево-зливною інфільтрацією в проекції декількох сегментів або навіть частки легені).

На жаль, при НП немає жодної специфічної ознаки або комбінації ознак, які б з упевненістю дали змогу встановити достовірний діагноз цього захворювання. Тому нерідко можлива як гіпо-, так і гіпердіагностика НП, що, безумовно, позначається на результатах лікування. Діагностичний алгоритм при підозрі на НП має включати: збір анамнезу, оцінку скарг, фізикальне обстеження, комплекс лабораторних та інструментальних досліджень, обсяг яких визначається тяжкістю перебігу НП, наявністю і характером ускладнень, супутніми захворюваннями.

Скарги хворого та анамнез захворювання. Найбільш частими скаргами хворого на НП є: лихоманка, кашель, задишка, відділення мокротиння (особливо гнійного) та біль в грудях, повʼязаний з диханням або кашлем. Пацієнти з НП часто скаржаться на немотивовану слабкість, утомлюваність, озноби, сильне потовиділення в нічний час. Виникнення та розвиток НП може починатися із симптомів ураження верхніх дихальних шляхів (біль в горлі, нежить тощо). При тяжкій НП клінічна картина може доповнюватися розвитком септичного шоку, гострої легеневої недостатності та іншої органної дисфункції. Вираженість цих ознак залежить від стану пацієнта на початку захворювання, тяжкості перебігу захворювання, об’єму та локалізації ураження легеневої паренхіми, віку, наявності супутніх захворювань. Весь цей симптомокомплекс не є специфічним для НП, але достатнім для встановлення попереднього клінічного діагнозу. Однак приблизно у 20% хворих об’єктивні ознаки НП можуть відрізнятися від типових або ж бути відсутніми. В осіб старших вікових груп та/або при неадекватній «імунній» відповіді в картині захворювання при відсутності лихоманки на передній план можуть вийти сплутаність свідомості та/або загострення/декомпенсація супутніх захворювань.

Збір анамнезу, оцінка соціального стану та сімейно-побутових умов важливі для уточнення факторів ризику, асоційованих з інфікуванням конкретними збудниками НП (табл. 4), та диференційної діагностики пневмонії з іншими захворюваннями.

Фізикальне обстеження. Типовими об’єктивними проявами НП вважають: підсилення голосового тремтіння, притуплений або тупий перкуторний звук над зоною ураженої частки легені, ослаблене та/або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації. Вираженість цих ознак залежить від стану пацієнта на початку захворювання, тяжкості перебігу НП, об’єму та локалізації ураження легеневої паренхіми, віку, наявності супутніх захворювань.

Лабораторна діагностика. Усім хворим на НП рекомендується загальний аналіз крові з визначенням рівня еритроцитів, гематокриту, лейкоцитів, лейкоцитарної формули та тромбоцитів. Дані клінічного аналізу крові не дозволяють визначити потенційного збудника пневмонії. Однак лейкоцитоз >10–12·10⁹/л свідчить про високу ймовірність бактеріальної інфекції, а лейкопенія <4·10⁹/л або лейкоцитоз >25·10⁹/л є несприятливими прогностичними ознаками.

Результати біохімічних аналізів крові (функціональні тести печінки та нирок, глікемія та ін.) не надають якої-небудь специфічної інформації, однак, за наявності відхилень від нормальних значень, свідчать про ураження низки органів/систем, що має певне клінічне та прогностичне значення.

Останніми роками у госпіталізованих пацієнтів із метою диференційної діагностики НП від інших інфекцій нижніх дихальних шляхів та визначення тяжкості перебігу захворювання все більше уваги приділяється дослідженню сироваткового рівня С-реактивного білка (СРБ) та прокальцитоніну. Встановлено, що найвищу концентрацію СРБ спостерігають у пацієнтів із тяжким перебігом пневмококової або легіонельозної пневмонії. Як вважають експерти NICE (2014), при рівні СРБ <20 мг/л призначати АБТ недоцільно; при рівні 20–100 мг/л необхідно призначати антибіотики тільки при погіршенні стану; при рівні >100 мг/л слід обов’язково використовувати АБТ. Концентрація прокальцитоніну, за різними даними, ≥0,5 нг/л свідчить про бактеріальну етіологію НП та необхідність застосування антибіотиків, а його рівень ≥2 нг/мл корелює з тяжким перебігом захворювання і може бути предиктором розвитку ускладнень та несприятливого наслідку (категорія доказів С).

За наявності у хворого плеврального випоту та умов для безпечного проведення плевральної пункції (візуалізація на латерограмі рідини, яка вільно переміщується, із товщиною шару >1 см) слід проводити дослідження плеврального випоту із визначенням кількості лейкоцитів та лейкоцитарної формули, рН, активності лактатдегідрогенази, кількості білка; пофарбувати мазки за Грамом та на кислотостійкі бактерії; провести посів на виявлення аеробів, анаеробів та мікобактерій.

За наявності гострої дихальної недостатності із SрO₂ <90% за даними пульсоксиметрії та в усіх випадках тяжкого перебігу НП рекомендується дослідження газів артеріальної крові з визначенням PaO₂, PaCO₂, pH, бікарбонатів, лактату. Якщо визначення парціальної напруги кисню та вуглекислого газу (РаО₂ та РаСО₂), а також SaO₂ потребують пункції артерії та використання малодоступних та вартісних у експлуатації газоаналізаторів, то SрO₂ визначається неінвазивно за допомогою пульсоксиметра. Рівень SрO₂ практично завжди збігається з таким SaO₂ і має чітку кореляцію зі значенням РаО₂ (за кривою дисоціації оксигемоглобіну).

При тяжкій НП показано дослідження коагулограми з визначенням протромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення, активованого часткового тромбінового часу.

Мікробіологічне (бактеріологічне та вірусологічне) дослідження при НП спрямоване на ідентифікацію збудника захворювання в матеріалі, отриманому з вогнища інфекції. Матеріал для дослідження необхідно забирати до початку антимікробної терапії. Проте, незважаючи на труднощі, пов’язані з проведенням мікробіологічного дослідження у повному обсязі, необхідність виконання такого дослідження не повинна призводити до зволікання з призначенням антимікробної терапії.

Стандартними бактеріологічними методами дослідження є бактеріоскопія пофарбованих за Грамом мазків мокротиння та посів мокротиння, отриманого при глибокому відкашлюванні. Високу діагностичну цінність має матеріал, одержаний під час проведення бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) та бронхоскопії з використанням «захищених» щіток. Водночас матеріал, отриманий при транстрахеальній аспірації, має нижчу діагностичну цінність, а мазки з інтубаційних трубок, зіва і трахеостоми взагалі малоінформативні.

Під час збору та дослідження мокротиння слід дотримуватися таких правил:

• мокротиння необхідно збирати до початку АБТ, краще вранці до їди, після ретельного полоскання порожнини рота кип’яченою водою;
• пацієнт повинен бути проінструктований щодо необхідності отримання для дослідження вмісту нижніх дихальних шляхів, але не рото- або носоглотки;
• мокротиння необхідно збирати в стерильні контейнери; термін зберігання мокротиння в контейнерах не має перевищувати 1–2 год при кімнатній температурі.

Перед початком мікробіологічного дослідження мокротиння необхідно провести бактеріоскопію мазків, пофарбованих за Грамом. За наявності в мазку менше 25 лейкоцитів та більше 10 епітеліальних клітин в полі зору (при дослідженні не менше 8–10 полів зору при малому збільшенні) подальше дослідження недоцільне, оскільки у такому випадку з високою вірогідністю можна стверджувати, що матеріал, який вивчають, є вмістом ротової порожнини.

Виявлення у мазках значної кількості грамнегативних або грампозитивних мікроорганізмів з типовою морфологією (грампозитивні ланцетовидні диплококи — S. pneumoniae; скупчення грампозитивних коків у вигляді грон — S. aureus, грамнегативні кокобацили — H. influenzae) може бути орієнтиром у виборі препаратів для призначення емпіричної АБТ.

Діагностичну цінність результатів мікробіологічного дослідження мокротиння оцінюють як високу, якщо кількість виявленого в ньому потенційного збудника захворювання становить 10⁶ колонієутворюючих одиниць (КУО)/мл або більше. Інтерпретацію результатів бактеріоскопії та посіву мокротиння слід проводити з урахуванням клінічних даних.

У пацієнтів з тяжким перебігом НП доцільним є проведення також мікробіологічного дослідження крові, яке має відповідати таким правилами:

1. Для отримання гемокультури доцільно застосовувати комерційні флакони з поживним середовищем.
2. Місце венепункції обробляти спочатку 70% етиловим спиртом, а потім 1–2% розчином йоду.
3. Після висихання антисептика з кожної вени забирати не менш 10 мл крові (оптимальне співвідношення кров/середовище повинно бути 1:5–1:10). Місця венепункції не можна торкатися після обробки антисептиком.
4. Транспортування матеріалу до лабораторії необхідно здійснювати при кімнатній температурі негайно після його отримання.

Інвазивні методи діагностики слід застосувати в разі тяжкого перебігу захворювання, неможливості отримати придатні для дослідження зразки мокротиння, за підозри на туберкульоз легень за відсутності продуктивного кашлю, за наявності «обструктивної пневмонії» на тлі бронхогенної карциноми або при аспірації сторонніх тіл в бронхи. Серед таких методів найбільш розповсюдженими є: фібробронхоскопія з БАЛ або «захищеною» браш-біопсією слизової оболонки бронха, транстрахеальна аспірація, трансторакальна біопсія та ін. Можливо використовувати спеціальні катетери, які дозволяють проводити БАЛ без фібробронхоскопа (міні-БАЛ). Застосування інвазивних методів дослідження є доцільним у хворих, які перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ).

Вимоги до транспортування та зберігання матеріалу, отриманого за допомогою інвазивного методу, такі самі, як і для мокротиння. Первинну оцінку матеріалу проводять за даними аналізу мазка, пофарбованого за Грамом, однак мікробіологічне дослідження отриманого за допомогою інвазивного методу матеріалу слід проводити незалежно від його клітинного складу.

Результати дослідження визнають діагностично значущими, якщо в матеріалі БАЛ концентрація потенційного збудника захворювання становить 10⁴ КУО/мл і вище, а отриманого за допомогою «захищених» щіток — 10³ КУО/мл і вище.

Для експрес-діагностики бактеріальних та вірусних збудників рекомендується використання швидких імунохроматографічних тестів та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). На сьогодні існують імунохроматографічні тести для ідентифікації антигенів таких збудників, як L. pneumophila (1-й серотип) та S. pneumoniae в сечі, вірусів грипу А і В, аденовірусу та риносинцитіального вірусу в змивах з носоглотки. Згідно з даними епідеміологічних досліджень частка L. pneumophila серогрупи I становить 80–95% всіх випадків негоспітального легіонельозу. Чутливість тесту варіює від 70 до 90%, а специфічність сягає 99%. Однак доцільність рутинного використання цього експрес-тесту у госпіталізованих хворих на НП поки залишається не визначеною. Показанням до його застосування може бути тяжкий перебіг захворювання, відомі фактори ризику легіонельозної пневмонії (наприклад недавня мандрівка), неефективність стартової АБТ β-лактамними антибіотиками за умови їх адекватного вибору. Слід мати на увазі, що негативний результат тесту не виключає діагнозу легіонельозної пневмонії, оскільки він не валідований для виявлення L. pneumophila інших серогруп і легіонел інших видів.

Пневмококовий експрес-тест продемонстрував прийнятну чутливість (50–80%) і досить високу специфічність (більше 90%) при НП у дорослих. Його використання найбільш перспективне при неможливості отримання якісного зразка мокротиння у пацієнтів, які вже застосовували системну АБТ, оскільки попередній прийом антибіотиків суттєво знижує інформативність культурального дослідження.

Для встановлення етіології НП останнім часом застосовується класична або звичайна ПЛР, ПЛР зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР), мультиплексна ПЛР на 19 вірусних та 7 бактеріальних патогенів, ПЛР з детекцією продукту ампліфікації в реальному часі. Цей метод є перспективним для виявлення таких збудників, як M. pneumoniae і C. pneumoniae, а також респіраторних вірусів, в тому числі вірусу грипу A (H1N1–Каліфорнія).

Для підвищення ефективності етіологічної діагностики НП слід використовувати алгоритм, наведений на рис. 3.

Рис. 3. Алгоритм етіологічної діагностики НП

Інструментальна діагностика включає променеві методи обстеження (рентгенографія та комп’ютерна томографія (КТ) органів грудної порожнини (ОГП)), пульсоксиметрію, ультразвукове дослідження (УЗД), фібробронхоскопію, електрокардіографічне дослідження.

Найбільш важливим діагностичним дослідженням хворих на НП є рентгенографія ОГП, яку необхідно виконувати в двох проекціях (пряма та бокова) з метою підвищення інформативності цього методу обстеження. При невідомій локалізації запального процесу доцільно виконувати знімок у правій боковій проекції. У практичній роботі повноформатна плівкова рентгенографія може бути замінена крупнокадровою флюорографією або цифровою флюорографією, яка в таких випадках виконується в аналогічних проекціях. Рентгеноскопія наразі не є обов’язковою і тим більше первинною методикою рентгенологічного дослідження хворих на пневмонію.

Рентгенологічне обстеження слід проводити на початку захворювання і не раніше ніж через 14 днів після початку антибактеріального лікування. Воно може бути виконане і в більш ранні терміни при виникненні ускладнень або суттєвій зміні клінічної картини захворювання.

Основна рентгенологічна ознака НП — локальне зниження повітряності легеневої тканини (інфільтрація) за рахунок накопичення запального ексудату в респіраторних відділах. Зміни частіше мають односторонній характер, розповсюджуються на один чи два бронхолегеневі сегменти. Рентгенологічна картина НП визначається типом інфільтрації легеневої тканини та стадією запального процесу.

Альвеолярний тип інфільтрації (консолідація) виділяють при заповненні запальним ексудатом альвеол, альвеолярних мішків, альвеолярних ходів та респіраторних бронхіол. У результаті частина легеневої тканини стає безповітряною. Особливістю є середня інтенсивність тіні ущільненої ділянки легені, тканинна щільність при КТ, а також видимість в зоні ущільнення повітряних просвітів бронхів (симптом повітряної бронхографії). Такий тип змін визначається як плевропневмонія. Плевропневмонія частіше виникає при інфікуванні бактеріальними збудниками, особливо пневмококом.

Інтерстиціальний тип інфільтрації (матове скло) спостерігають при заповненні запальним ексудатом міжальвеолярних просторів. При рентгенологічному дослідженні характеризується низькою (малою) інтенсивністю тіні ущільненої ділянки. Більш достеменно симптом матового скла визначають при КТ легень високої роздільної здатності — видимість стінок бронхів та елементів судинного малюнка в ділянці інфільтрації. Такі пневмонічні інфільтрати визначаються як інтерстиціальні. Зазвичай вони не мають чіткої симптоматики при фізикальному обстеженні та можуть бути не виявленими при рентгенографії. Частіше інтерстиціальні пневмонічні інфільтрати виникають при небактеріальній пневмонії.

Цінність рентгенологічного дослідження полягає не тільки в самому факті візуалізації пневмонічної інфільтрації, тобто у верифікації діагнозу пневмонії (як правило, за наявності відповідних клінічних ознак), а й в оцінці динаміки патологічного процесу та повноти одужання. Крім того, рентгенографія дає можливість проведення диференційної діагностики з іншими захворюваннями.

Виявлення запальних змін у легеневій тканині залежить від виду методики рентгенологічного дослідження і правильності її виконання. Найбільш інформативною методикою є КТ. Показаннями до застосування КТ ОГП є:

1. Відсутність змін у легеневих полях на рентгенівських знімках або якщо ці зміни опосередковані (наприклад, зміна легеневого малюнка) у пацієнта з очевидною клінічною симптоматикою пневмонії.
2. Наявність нетипових для пневмонії змін за даними рентгенологічного дослідження хворого з підозрою на пневмонію (за клінічними ознаками).
3. Рецидивуюча пневмонія, при якій інфільтративні зміни виникають у тій самій частці (сегменті), що і в попередньому епізоді захворювання.
4. Пневмонія із затяжним перебігом, при якій інфільтративні зміни у легеневій тканині зберігаються довше одного місяця.

Тривалість зворотного розвитку пневмонії може варіювати у широкому діапазоні, але зазвичай становить 3–6 тиж. Рентгенологічні прояви НП із затяжним перебігом зберігаються більш тривалий час, ніж клінічні симптоми, проте вони не є підставою для подовження або завершення антибіотикотерапії.

Усім пацієнтам із підозрою на НП рекомендується пульсоксиметрія з вимірюванням SpO₂ для виявлення дихальної недостатності та оцінки вираженості гіпоксемії. Пульсоксиметрія є простим та надійним скринінговим методом, що дозволяє виявляти пацієнтів із гіпоксемією, які потребують респіраторної підтримки.

Усім госпіталізованим пацієнтам із НП рекомендується електрокардіографія в стандартних відведеннях.

Усім пацієнтам із НП у разі підозри на наявність парапневмонічного ексудативного плевриту рекомендується трансторакальне УЗД грудної порожнини. Цей метод дозволяє з високою чутливістю та специфічністю виявляти наявність плеврального випоту, оцінювати його характеристики (вірогідний транссудат або ексудат), виявляти пацієнтів із підозрою на наявність емпієми плеври.

В останні роки зʼявилися дані щодо можливості використання УЗД (виконують за спеціальним протоколом) в якості рутинного методу обстеження грудної порожнини для виявлення легеневої консолідації, експрес-діагностики пневмотораксу, набряку легень, наявності плеврального випоту.

Першою характерною УЗ-ознакою консолідації пневмонічного походження є Tissue-like sign (тканинна ознака). У нормі тканину легені при УЗД не видно, візуалізується тільки ехогенна плевральна лінія з артефактами, які відходять від неї. У хворих на НП внаслідок запалення та набряку тканини легені, скупчення значної кількості рідини стає видимою консолідація при УЗД. При цьому тканина легені ультрасонографічно візуалізується і нагадує тканину печінки (ультразвукова «гепатизація» тканини легені).

Другою характерною УЗ-ознакою консолідації пневмонічного походження є Shred sign (ознака нерівного, «рваного» краю). При УЗД безповітряні ділянки легеневої тканини з інфекційним ураженням найчастіше мають вигляд субплевральної гіпоехогенної зони з нерівними краями, різної форми і розміру. Поверхневою межею субплевральної консолідації є плевральна лінія, найчастіше представлена рівною лінією, тоді як глибока (нижня) межа консолідації представлена нерівною «рваною» лінією. Ця нерівна «рвана» лінія (shred line) має гіперехогенний вигляд, оскільки окреслює зону консолідації на кордоні зі здоровою аерованою тканиною легені. Коли одночасно виявлено УЗ-ознаки «tissue-like sign» і «shred sign», чутливість ультразвукового методу при діагностиці консолідації інфекційного походження досягає 90% і специфічність — 98%, як при КТ-дослідженні (золотий стандарт).

Чутливість залежить від локалізації і площі прилягання зони консолідації до вісцеральної плеври. Дрібні або атипово і глибоко розташовані зони консолідації складно чи неможливо виявити при ультрасонографічному дослідженні.

УЗД легень також дозволяє оцінювати ефективність лікування хворих на пневмонію шляхом дослідження в динаміці — порівняння з попередніми результатами. Це дає можливість виявити ускладнення пневмонії (плеврит, емпієма) і вчасно відкоригувати лікувальну тактику.

Таким чином, неінвазивність, швидкість виконання, відсутність необхідності в транспортуванні хворих дозволяє вважати УЗД легень перспективним «приліжковим» методом діагностики НП, що особливо актуально для пацієнтів ВІТ.

Слід відзначити, що, на думку більшості експертів, фібробронхоскопія не є рутинним діагностичним дослідженням у хворих на НП і необхідність її проведення повинна бути зумовлена клінічною доцільністю — для виключення локальної бронхіальної обструкції та отримання матеріалу з нижніх дихальних шляхів.

6. Критерії діагнозу НП

Діагноз НП є визначеним (категорія доказів А) за наявності у хворого рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менше двох клінічних ознак із нижченаведених:

• гострий початок захворювання з температурою тіла вище 38 °С;
• кашель з виділенням мокротиння;
• фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене та/або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації);
• лейкоцитоз (більше 10·10⁹/л) та/або паличкоядерний зсув (більше 10%).

За відсутності або неможливості отримання рентгенологічного підтвердження наявності вогнищевої інфільтрації в легенях діагноз НП є неточним/невизначеним (категорія доказів А). При цьому діагноз захворювання встановлюють з урахуванням даних епідеміологічного анамнезу, скарг хворого та виявлених у пацієнта відповідних фізикальних ознак. Слід зазначити, що за такої ситуації діагноз НП отримує рентгенологічне підтвердження лише у 22% випадків.

Наявність НП малоймовірна (категорія доказів А) у хворих з лихоманкою, скаргами на кашель, задишку, виділення мокротиння та/або біль у грудях за відсутності фізикальних ознак та неможливості проведення рентгенологічного дослідження ОГП.

Діагностика НП, що базується на результатах фізикального і рентгенологічного обстеження, може бути прирівняна лише до синдромного діагнозу; нозологічним він стає лише після визначення збудника захворювання. Певну допомогу для прогнозування етіології НП надає ретельне вивчення епідеміологічного анамнезу (категорія доказів В і С) (табл. 4).

Необхідно також враховувати і особливості клінічного перебігу НП залежно від її етіології (категорія доказів В і С). Так, для пневмококової НП характерний гострий початок, висока температура тіла (вище 38,3 °C), біль у грудях; для легіонельозної — діарея, неврологічна симптоматика, тяжкий перебіг захворювання, порушення функції печінки; для мікоплазмової — м’язовий та головний біль, симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів. Незважаючи на те що в окремих випадках є зв’язок між збудником НП та її клінічними і рентгенологічними проявами, особливості клініко-рентгенологічного перебігу НП не можуть бути адекватними предикторами етіології захворювання (категорія доказів В). При цьому конкретні клінічні прояви частіше пов’язують не з біологією збудника, а з такими факторами макроорганізму, як вік пацієнта, наявність або відсутність супутніх захворювань (категорія доказів В). У зв’язку з цим розподіл НП на «типову» (спричинену перш за все S. pneumoniae) та «атипову» (зумовлену M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila) не має особливого клінічного сенсу. Для встановлення етіології НП проводять бактеріоскопію пофарбованого за Грамом мазка мокротиння та культуральне дослідження мокротиння. Таке дослідження є обов’язковим у стаціонарі і необов’язковим в амбулаторних умовах. Однак, оскільки чутливість методів бактеріологічного дослідження обмежена, етіологію НП не вдається встановити у 25–60% випадків (категорія доказів В і С).

7. Диференційна діагностика НП

НП диференціюють більш ніж зі 100 захворюваннями інфекційної та неінфекційної природи, серед яких: інфільтративний туберкульоз легень, злоякісні новоутворення та метастази в легеневу паренхіму, тромбоемболія легеневої артерії, загострення ХОЗЛ і бронхіальної астми, декомпенсація хронічної серцевої недостатності, лікарські ураження легень, васкуліти та ін. (табл. 5).

За наявності факторів ризику затяжного перебігу НП, але якщо при цьому спостерігається клінічне поліпшення, через 4 тиж доцільно провести контрольне рентгенологічне дослідження ОГП. Якщо ознаки клінічного покращення відсутні та/або у пацієнта наявні фактори ризику затяжного перебігу НП, тоді, безумовно, показане негайне додаткове обстеження хворого — КТ ОГП, фібробронхоскопія та ін. (рис. 5).

8. Оцінка тяжкості перебігу НП та вибір місця лікування хворого

Вибір місця лікування — важливе питання для лікаря після встановлення діагнозу НП, оскільки воно визначає обсяг лікувально-діагностичних процедур та витрати на лікування. Згідно із сучасними принципами ведення дорослих пацієнтів із НП значну їх частку слід лікувати в амбулаторних умовах. З іншого боку, на будь-яких етапах обстеження слід відокремлювати найбільш тяжких пацієнтів, які повинні щонайшвидше потрапляти до ВІТ, де, окрім невідкладної антибіотикотерапії, повинні отримувати ще цілу низку невідкладних лікувальних заходів. Підхід до тяжкої пневмонії як до невідкладного стану і «агресивна» ресусцитація поліпшують результати лікування таких пацієнтів (категорія доказів В). Навпаки, затримка з переведенням хворого з тяжкою НП до ВІТ є незалежним фактором ризику підвищення летальності (категорія доказів В). У зв’язку з цим особливу увагу приділяють визначенню критеріїв або показань до госпіталізації, які базуються на низці відомих клініко-лабораторних шкал. Серед них найбільше розповсюдження в світі отримали шкали PORT, CURB/CRB-65, SMART-COP, а також «великі» та «малі» критерії тяжкості стану хворого (IDSА/ATS).

У шкалі PORT, розробленій за результатами дослідження the Pneumonia Patient Outcomes Research Team, передбачено визначення 20 параметрів (рис. 4). Оцінка отриманих показників дозволяє встановлювати індекс тяжкості пневмонії (pneumonia severity index — PSI), прогнозувати ризик летального наслідку та формувати рекомендації стосовно місця лікування і пріоритетних напрямків емпіричної АБТ.

Рис. 4. Алгоритм прогнозу класу ризику летального наслідку у хворих на НП (шкала PORT)

У хворих віком молодше 50 років за відсутності супутніх захворювань та небезпечних функціональних порушень ризик летального наслідку дуже низький (клас I ризику). У пацієнтів старше 50 років оцінюють (у балах) дані щодо віку, статі, наявності супутніх захворювань, небезпечних функціональних порушень, а також результати лабораторних і рентгенологічних досліджень (табл. 6).

Відповідно до сумарної бальної оцінки ознак захворювання (прогностичних критеріїв) визначають ІІ–V клас ризику летального наслідку при НП (табл. 7).

Пацієнти з ризиком I–II класу мають мінімальну ймовірність летального наслідку і можуть лікуватися амбулаторно. Пацієнти з ризиком ІII класу лікуються також амбулаторно або можуть нетривалий час (до 4 діб) перебувати у стаціонарі. Ті хворі, у кого сумарна бальна оцінка відповідає IV і V класу ризику, безумовно, підлягають госпіталізації. У пацієнтів з ризиком V класу необхідно вирішувати питання щодо їх термінового переведення до ВІТ.

Однак ці прогностичні критерії не дозволяють врахувати низку важливих аспектів, зокрема соціальних (можливість здійснення адекватної терапії і догляду в домашніх умовах).

Тим часом значну кількість пацієнтів з НП госпіталізують саме за соціальними показаннями або з приводу загострення супутньої патології (25–50% усіх госпіталізованих). Слід зауважити, що наведені критерії можуть бути використані не в усіх лікувальних закладах, оскільки для розрахунку класу ризику потрібен відповідний рівень лабораторної служби. Ці обставини істотно обмежують можливість використання цієї методики у вітчизняній медичній практиці. У таких випадках можна послуговуватися більш спрощеними системами, якими є прогностичні шкали CURB-65/CRB-65.

В шкалі CURB-65 передбачена оцінка 5 параметрів: порушення свідомості, підвищення рівня азоту сечовини >7 ммоль/л, частоти дихання, рівня систолічного та діастолічного артеріального тиску (АТ), віку хворого.

Шкала CRB-65 відрізняється від попередньої відсутністю лабораторного параметра — азоту сечовини, що спрощує її використання в амбулаторних хворих/приймальному відділенні лікувального закладу. Виходячи з вірогідності летального наслідку, в цій шкалі пацієнтів розподіляють на 3 групи, кожна з яких відповідає певній тяжкості перебігу захворювання і для якої рекомендують переважне місце лікування. Мінімальна кількість балів за цією шкалою становить 0, максимальна — 4 бали.

Найчастіше до порушень свідомості відносять:

• психомоторне збудження та галюцинації, пов’язані з гіпоксемією;
• пригнічення свідомості (глибоке приглушення, сопор, кома — тобто оцінка свідомості за шкалою коми Глазго 12 балів і менше);
• порушення орієнтації в просторі та часі (може використовуватися скорочений розумовий тест — Abrevetional Мental Test).

Ще одна шкала, що була розроблена Австралійською робочою групою з НП (табл. 8), базується на оцінці тяжкості перебігу НП. Вона дає змогу виявляти пацієнтів, які потребують інтенсивної респіраторної підтримки та інфузії вазопресорів з метою збереження адекватного рівня АТ. Шкала SMART-COP передбачає бальну оцінку клінічних, лабораторних, фізикальних і рентгенологічних ознак із визначенням вірогідної потреби в інтенсивних методах лікування. Модифікований варіант шкали SMRT-COP може застосовуватися в амбулаторній практиці та приймальних відділеннях, оскільки не потребує визначення рівня альбуміну, РаО₂ і рН артеріальної крові.

При визначенні тяжкості перебігу НП перш за все слід виділити хворих із тяжкою та легкою формами захворювання, оскільки в першому випадку вони повинні лікуватися у ВІТ, а в другому — в амбулаторних умовах.

Слід дотримуватися такого визначення: пневмонія з тяжким перебігом — це особлива форма захворювання різної етіології, яка проявляється тяжким інтоксикаційним синдромом, гемодинамічними змінами, вираженою дихальною недостатністю та/або ознаками тяжкого сепсису або септичного шоку, характеризується несприятливим прогнозом та потребує проведення інтенсивної терапії.

Згідно з рекомендаціями IDSA/ATS (2007) слід виділяти «малі» та «великі» критерії тяжкого перебігу пневмонії (табл. 9).

Про тяжкий перебіг пневмонії свідчить наявність у хворих не менше одного «великого» або трьох «малих» критеріїв, кожен з яких достовірно підвищує ризик розвитку летального наслідку. У таких випадках рекомендується невідкладна госпіталізація хворих у ВІТ.

Для встановлення легкого перебігу НП слід використовувати критерії шкал CURB-65/CRB-65 або рекомендації IDSA/ATS (при відсутності у пацієнта наведених критеріїв).

В усіх інших випадках діагностується середньотяжка НП.

Використання критеріїв IDSА/ATS при оцінці стану хворого відразу після його доставки каретою швидкої медичної допомоги до стаціонару (у приймальне відділення) дозволяє суттєво покращити результати лікування (категорія доказів В). Так, невідкладний початок ресусцитації при наявності 3 малих критеріїв ще у приймальному відділенні достовірно знижує летальність та поліпшує ефективність відбору до госпіталізації у ВІТ та часу переведення до ВІТ.

Оцінка необхідності госпіталізації хворих у ВІТ: шкали проти клінічного досвіду. У рамках рутинної практики показання до госпіталізації у ВІТ розцінюються черговим лікарем приймального відділення або лікарем терапевтичного/пульмонологічного відділення разом з черговим лікарем ВІТ. Оцінка за шкалами в Україні все ще не набула належної розповсюдженості. При інтерпретації симптомів пневмонії та тяжкості стану лікарі виходять з клінічного досвіду, тобто визначаються на свій розсуд. Ефективність оцінки хворих та виправданість переведення у ВІТ або профільне терапевтичне/пульмонологічне відділення залежать від багатьох факторів, а передусім від клінічного досвіду лікаря. Практика показує, що при ретельному обстеженні хворого клінічний досвід, як правило, не підводить лікарів. Насамперед це стосується хворих з тяжким станом, які потребують нагального переведення до ВІТ, або з помірною тяжкістю симптомів та незначною імовірністю погіршення стану, які не потребують і не будуть потребувати лікування у ВІТ. Водночас оцінка хворих у сумнівних випадках може бути утруднена і супроводжуватися сумнівами та невизначеністю. Прийняття невиправданого рішення про відсутність необхідності госпіталізації хворого до ВІТ у разі несприятливого перебігу пневмонії може супроводжуватися претензіями з боку родичів пацієнта чи адміністрації лікарні. Прийняття невиправданого рішення про госпіталізацію до ВІТ пацієнта зі стабільним станом може призвести до перенавантаження ВІТ та відсутності вільних місць для більш тяжких пацієнтів (особливо у період епідемії грипу). При переході на принципи страхової медицини експерти будуть оцінювати обґрунтованість показань до госпіталізації у ВІТ ще прискіпливіше. Тому саме використання стандартизованих шкал і документація оцінки за ними є тим інструментом, який має обґрунтувати та підтвердити рішення лікаря, а також захистити його від упередженого підходу при розгляді конфліктних ситуацій. Окрім наведених вище критеріїв IDSА/ATS, найбільш простою та розповсюдженою у світі є шкала CRB-65, а також ця сама шкала з додаванням лабораторної оцінки рівня сечовини (CRUB-65). Іншими найбільш детальними шкалами, які були розроблені та валідовані для оцінки тяжкості перебігу пневмонії, є шкали PORT/ PSI та SMART-COP. Водночас валідизація згаданих шкал для оцінки необхідності надходження пацієнта до ВІТ має нижчу доказову базу, ніж критеріїв IDSА/ATS. Тому в сумнівних випадках можна порадити лікарям оцінювати необхідність переведення хворих до ВІТ спочатку простішими інструментами, наприклад CRB-65 та критеріями IDSА/ATS. Але у разі якщо залишаються сумніви або лікар має припущення, що цей випадок може в майбутньому аналізуватися на клінічному розборі чи іншим чином, тоді слід застосовувати складні і детальні шкали, такі як PORT/PSI та SMART-COP.

Слід зважати на те, що у «формалізованості» шкал можуть бути як вже згадані переваги, так і певні недоліки. Недоліками є те, що шкали оцінюють наявність або відсутність симптомів (їх якісна характеристика), а вираженість порушень/відхилень у згадані шкали не входить. При оцінці з урахуванням клінічного досвіду часто використовують кількісну характеристику симптомів та визначають їх вагомість. Наприклад, наявність вираженої задишки (частота дихання 40/хв та більше), за відсутності інших вагомих порушень, за шкалою CRB-65 є недостатнім показанням до госпіталізації пацієнта у ВІТ. Цей самий симптом вже спонукає лікаря, який його оцінює з позиції клінічного досвіду, до невідкладного переведення хворого у ВІТ. При оцінці з урахуванням клінічного досвіду необхідно враховувати наявність ускладнень НП (емпієма плеври) та декомпенсації супутніх захворювань (ішемічна хвороба серця, аритмія, цукровий діабет тощо). Виходячи з цього, оцінка за шкалами та клінічна оцінка не повинні протиставлятися, а мають доповнювати одна одну. Якщо при оцінці за шкалами або за даними клінічного досвіду лікар чи консиліум лікарів доходять висновку, що перебіг пневмонії тяжкий, — хворого слід переводити до ВІТ невідкладно.

Інші діагностичні шкали. Окрім згаданих шкал, які розроблені для оцінки показань до госпіталізації та переведення пацієнтів до ВІТ, саме для хворих на НП у лікарів-інтенсивістів є кілька неспецифічних шкал, призначених для визначення тяжкості стану пацієнта, а також ступеня ураження легень. Тяжкість стану хворих з інфекцією оцінюють за шкалою (сепсис-залежної) оцінки органної недостатності (Sequential (Sepsis related) Organ Failure Assessment — SOFA ), а також швидкою шкалою — quick SOFA. За чотирибальною системою шкали SOFA оцінюють:

• дихальну систему (індекс РаО₂/FiO₂);
• систему згортання крові (тромбоцити);
• функцію печінки (білірубін);
• серцево-судинну систему (середній АТ або дози симпатоміметиків);
• функцію центральної нервової системи (шкала коми Глазго);
• сечовидільну систему (креатинін або діурез).

Шкала quick SOFA спрощена до мінімуму, і оцінюють лише наявність:

• частоти дихання >22/хв;
• порушення свідомості;
• АТ <100 мм рт. ст.

Згідно з консенсусним визначенням сепсису «Сепсис 3» (Third International Consensus Definitions for Sepsis — Sepsis-3), яке було опубліковане в 2016 р., ці шкали включені в критерії встановлення діагнозу сепсису. За цим визначенням, сепсис — це загрозлива для життя дисфункція органів, викликана дисрегуляторною відповіддю на інфекцію. А для встановлення дисфункції органів якраз і рекомендують у ВІТ використовувати критерій >2 балів за шкалою SOFA, а поза межами ВІТ — критерій >2 балів за шкалою quick SOFA.

Застосування наведених вище прогностичних шкал для оцінки стану хворого на НП, безумовно, корисне, оскільки дозволяє знизити частоту необґрунтованої госпіталізації пацієнтів із низьким ризиком несприятливого прогнозу, а також виділити осіб, яким потрібна інтенсивна терапія. Однак при їх використанні виникають деякі труднощі: по-перше, за їх допомогою оцінюють тяжкість стану пацієнта та/або прогноз у конкретний період, але при цьому не враховують варіабельність клінічної картини НП та можливість швидкого прогресування захворювання. По-друге, до прогностичних шкал не включені такі фактори, як декомпенсація супутніх хронічних захворювань, які нерідко є основною причиною госпіталізації пацієнтів, а також немедичні показання до госпіталізації. Тому будь-яка з прогностичних шкал може бути лише орієнтиром у виборі місця лікування, і в кожному конкретному випадку це питання лікар повинен вирішувати індивідуально.

9. Групи хворих на НП

З практичних міркувань доцільно виділяти групи хворих на НП з урахуванням наявності супутньої патології (ХОЗЛ, цукровий діабет, застійна серцева недостатність, цереброваскулярні захворювання, захворювання печінки і нирок із порушеннями їх функції, хронічний алкоголізм та ін.), попередньої АБТ (прийом системних антибіотиків протягом ≥2 послідовних днів за останні 3 міс) і тяжкості перебігу захворювання. Між цими групами можливі розбіжності не тільки в етіології та розповсюдженості антибіотикорезистентних штамів мікрофлори, але і в наслідках захворювання.

При розподілі на групи враховують вибране на основі оцінки несприятливих прогностичних факторів місце лікування хворого (в амбулаторних умовах, у відділенні загального профілю або у ВІТ), наявність супутніх хронічних захворювань. Крім того, слід визначити наявність попереднього прийому антибактеріальних препаратів упродовж останніх 3 міс, що зумовлює ймовірність певних проблемних збудників НП. Останнє є найбільш актуальним для хворих, які потребують лікування у ВІТ.

З урахуванням вищенаведених даних пропонується розподіляти усіх дорослих пацієнтів з НП на чотири групи (табл. 10).

До I групи відносять хворих на НП з легким перебігом, які не потребують госпіталізації, без супутньої патології і тих, хто не приймав упродовж останніх 3 міс антибактеріальних препаратів. Найчастіше збудниками НП у таких пацієнтів є S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae (як правило, у курців) та респіраторні віруси. У 30–50% пацієнтів збудник не вдається виявити, тому проводити рутинну мікробіологічну діагностику недоцільно. Певну цінність можуть мати дані епідеміологічних досліджень (групова захворюваність осіб молодого віку в організованих колективах характерна для інфекції, спричиненої S. pneumoniae або M. pneumoniae).

До II групи відносять хворих на НП з легким перебігом, які не потребують госпіталізації, з наявністю супутньої патології (ХОЗЛ, ниркова та серцева недостатність, цереброваскулярне захворювання, пухлина, цукровий діабет, хронічне захворювання печінки різної етіології, психічний розлад, алкоголізм) та/або тих, хто приймав упродовж останніх 3 міс антибактеріальні препарати. Збудниками НП у цих хворих є S. pneumoniae (в тому числі антибіотикорезистентні штами), H. influenzae, S. aureus, респіраторні віруси. Слід враховувати і можливість наявності грамнегативної інфекції: родини Enterobacteriales (E. coli, Klebsiella spp.), особливо у людей похилого віку. Необхідно передбачити також ймовірність анаеробної інфекції за наявності НП в осіб з несанованою порожниною рота, клініко-анамнестичними даними щодо неврологічних захворювань та/або порушеннями акту ковтання. Рутинна мікробіологічна діагностика у цих хворих також малоінформативна і практично не впливає на вибір антибіотиків. Однак приблизно у 20% хворих цієї групи можливе виникнення потреби в госпіталізації внаслідок неефективності амбулаторного лікування та/або загострення/декомпенсації супутніх захворювань.

До III групи відносять хворих на НП з середньотяжким перебігом, які потребують госпіталізації у терапевтичне (пульмонологічне) відділення за медичними (наявність несприятливих прогностичних факторів) показаннями. У пацієнтів цієї групи розвиток НП може бути зумовлений S. pneumoniae, H. influenzae, атиповими збудниками, грамнегативними ентеробактеріями, респіраторними вірусами. У 10–40% хворих III групи нерідко виявляють «змішану» інфекцію (тобто поєднання типових бактеріальних та атипових збудників). Така різниця в частоті виявлення збудників зумовлена особливостями мікробіологічних методів діагностики, які використовують різні дослідники.

До IV групи відносять хворих на НП з тяжким перебігом, які потребують госпіталізації у ВІТ. Слід підкреслити, що для успішного лікування таких хворих їх треба переводити до ВІТ щонайшвидше — бажано відразу після госпіталізації, уникаючи надходження до терапевтичного (пульмонологічного) відділення. Для цього слід ретельно оцінювати симптоми та тяжкість стану за спеціальними шкалами (див. розділ 8). Спектр мікробної флори у таких пацієнтів включає S. pneumoniae, Legionella spp., H. influenzae, грамнегативні ентеробактерії, Pseudomonas spp., S. aureus та M. pneumoniae (досить рідко).

10. АБТ хворих на НП

Лікування пацієнтів на НП включає призначення антимікробних препаратів, адекватну респіраторну підтримку, застосування за показаннями неантибактеріальних лікарських засобів та профілактику ускладнень. Крім того, важливим є своєчасне виявлення та лікування декомпенсації/загострення супутніх захворювань. Оскільки НП є гострим інфекційним захворюванням, основу терапії хворих складають антимікробні засоби: антибактеріальні та противірусні препарати.

Діагноз НП — абсолютне показання до призначення антибіотиків, які є основою лікування таких хворих (категорія доказів D). АБТ необхідно починати одразу після встановлення діагнозу, особливо у тих пацієнтів з НП, які потребують госпіталізації. Абсолютно неприйнятне зволікання з терміновим призначенням антибіотиків пацієнтам із тяжким перебігом захворювання через відсутність результатів бактеріоскопії і посіву мокротиння, оскільки затримка введення першої дози антибіотика понад 4 год, а при наявності септичного шоку — на 1 год і більше зумовлює значне підвищення ризику смерті таких хворих (категорія доказів В).

10.1. Природна активність антибіотиків щодо основних збудників НП

З практичних міркувань розрізняють емпіричну антибіотикотерапію (якщо не визначено етіологію захворювання) і антибіотикотерапію хворих на НП із встановленою етіологією. Оскільки наразі не існує достатньо ефективних методів етіологічної експрес-діагностики НП, у реальних умовах початкова етіотропна антибіотикотерапія практично завжди є емпіричною.

Вибір антибіотика для етіотропної терапії хворих на НП здійснюється з урахуванням природної активності препаратів щодо основних збудників захворювання. Однак у кожній конкретній ситуації необхідно також враховувати розповсюдженість і характер вторинної резистентності збудників.

S. pneumoniae

Препаратами вибору для лікування хворих на пневмококову НП є β-лактами — амінопеніциліни (амоксицилін — per os, ампіцилін — парентерально), в тому числі інгібіторзахищені (амоксицилін/клавуланова кислота та ін.) і цефалоспорини III покоління (цефдиторен, цефотаксим, цефтріаксон). Макролідні антибіотики є альтернативними препаратами при алергії до β-лактамів. Високою ефективністю (в тому числі при НП, спричиненій пеніцилінрезистентним пневмококом) характеризуються «респіраторні» фторхінолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацин), ванкоміцин та лінезолід. Аміноглікозиди (гентаміцин та ін.) не мають клінічно значущої активності щодо S. pneumoniae.

H. influenzae

Препаратами вибору для лікування хворих на НП, спричинену H. influenzae, є амінопеніциліни (амоксицилін — per os, ампіцилін — парентерально), амоксицилін/клавуланова кислота (активний проти штамів, що продукують β-лактамази), цефалоспорини II–III покоління (цефуроксиму аксетил, цефотаксим, цефтріаксон), фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, геміфлоксацин).

M. pneumoniae, C. pneumoniae

Найбільшу природну активність щодо атипових збудників мають макроліди, тетрацикліни (доксициклін) та респіраторні фторхінолони, які і є препаратами вибору при НП мікоплазмової та хламідійної етіології. Повідомлення про наявність набутої стійкості у цих збудників до макролідів, тетрациклінів та фторхінолонів залишаються поодинокими і не мають суттєвого клінічного значення.

Legionella spp.

Препаратами вибору для лікування хворих на НП легіонельозної етіології є макроліди (еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин). Високу ефективність за результатами клінічних досліджень також продемонстрували фторхінолони (левофлоксацин). Як альтернативний препарат може застосовуватися доксициклін. Переваги комбінованої терапії при підтвердженій легіонельозній етіології НП, зокрема доцільність додаткового використання з макролідом рифампіцину, на сьогодні не є доведеними.

S. aureus

Препаратом вибору при НП, яку зумовив метицилінчутливий стафілокок, є оксацилін, а альтернативою можуть бути амоксицилін/клавуланова кислота, цефалоспорин I покоління (цефазолін) або лінкозаміди. У разі виявлення метицилінрезистентних штамів стафілокока рекомендують застосування ванкоміцину, цефтароліну або лінезоліду.

Представники родини Enterobacterales

Високу природну активність щодо цих збудників мають амоксицилін/клавуланова кислота, цефалоспорини III–IV покоління, карбапенеми, фторхінолони.

10.2. Емпірична АБТ хворих на НП

Антибіотики, які призначають для емпіричного лікування хворих на НП, поділяють на препарати першого ряду (препарати вибору та альтернативні препарати) і засоби другого ряду. Після встановлення діагнозу НП розпочинають лікування препаратами вибору, а за неможливості їх призначення (відсутність, непереносимість чи використання впродовж останніх 3 міс з будь-яких причин) — альтернативними препаратами. У разі неефективності препаратів першого ряду (препаратів вибору або альтернативних препаратів) протягом 48–72 год лікування (критерії наведені далі) призначають антибіотики другого ряду.

Для проведення емпіричної АБТ слід використовувати антибіотики, які мають:

• направлений спектр антимікробної дії — високу активність щодо основних імовірних збудників НП;
• оптимальний профіль безпеки (низька частота розвитку побічних ефектів);
• можливість створювати високі концентрації в тканинах і біологічних рідинах органів дихання;
• оптимальне співвідношення вартість/ефективність;
• зручність у застосуванні, що сприяє дотриманню хворим відповідного режиму лікування (комплаєнс).

Дотримання пацієнтом режиму прийому ліків особливо важливе при амбулаторному лікуванні соціально активних осіб, оскільки вони часто можуть порушувати комплаєнс, який значною мірою залежить від необхідної частоти прийому препарату протягом доби, а також від тривалості курсу лікування. У таких випадках перевагу надають лікарським засобам, які призначають 1–2 рази на добу.

Режими застосування антибіотиків для лікування хворих на НП наведені в табл. 11.

10.3. Лікування хворих на НП в амбулаторних умовах

Діагностичний мінімум обстеження. Окрім збору анамнезу та фізикального обстеження, діагностичний мінімум повинен включати дослідження, що дозволяють встановити діагноз НП та вирішити питання про тяжкість перебігу і необхідність госпіталізації пацієнта. До них належать:

• рентгенографія ОГП у двох проекціях;
• загальний аналіз крові.

Діагноз НП може бути встановлений на основі клінічної картини захворювання і даних фізикального обстеження без проведення рентгенологічного дослідження. Однак рентгенографія ОГП доцільна в плані оцінки тяжкості перебігу захворювання, наявності ускладнень і вирішення питання про госпіталізацію.

Рутинна мікробіологічна діагностика НП в амбулаторній практиці недостатньо інформативна і суттєво не впливає на вибір антибактеріального препарату (категорія доказів В).

АБТ. Антибіотики, які призначають для емпіричного лікування хворих на НП, поділяють на препарати першого ряду (препарати вибору та альтернативні препарати) і засоби другого ряду. Після встановлення діагнозу НП розпочинають лікування препаратами вибору, а за неможливості їх призначення (відсутність, непереносимість чи використання впродовж останніх 3 міс з будь-яких причин) — альтернативними препаратами. У разі неефективності препаратів першого ряду (препаратів вибору або альтернативних препаратів) протягом 48–72 год лікування (критерії наведені далі) призначають антибіотики другого ряду.

Призначення АБТ здійснюється емпірично з врахуванням факторів, що зумовлюють спектр потенційних збудників та профіль антибіотикорезистентності.

У хворих на НП I групи адекватний клінічний ефект можливий при пероральному прийомі (категорія доказів С) антибактеріального препарату (монотерапія!) (табл. 12). Враховуючи низький рівень стійкості основних збудників НП до амоксициліну, в якості засобу вибору слід використовувати цей антибіотик (категорія доказів D) (призначати ампіцилін перорально недоцільно через його низьку біодоступність). У зв’язку із швидким та суттєвим зростанням стійкості S. pneumoniae до макролідів в Україні їх призначення як препаратів вибору недоцільне. In vitro амоксицилін не перекриває весь спектр потенційних патогенів, проте, за даними контрольованих клінічних досліджень, достовірних відмінностей в ефективності лікування ампіциліном або макролідом чи фторхінолоном III–IV покоління не виявлено (категорія доказів А).

В якості альтернативного препарату призначають один із макролідних антибіотиків або доксициклін (категорія доказів D).

При неефективності амоксициліну через 48–72 год від початку лікування слід використовувати в якості препарату другого ряду макролід або доксициклін, а якщо призначали альтернативний препарат — призначають препарат другого ряду — фторхінолон III–IV покоління.

У хворих II групи (табл. 12) виражений клінічний ефект також можливий у разі перорального прийому антибіотика (категорія доказів C). Однак, оскільки збільшується ймовірність етіологічної ролі грамнегативних мікроорганізмів (у тому числі тих, що мають деякі механізми розвитку резистентності до антибіотиків), як засіб вибору рекомендують захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) (категорія доказів D). В якості альтернативних засобів можуть бути призначені цефалоспорин III покоління (цефдиторен) або фторхінолони III–IV покоління (категорія доказів D). При неефективності через 48–72 год від початку лікування препарату вибору (амоксицилін/клавуланова кислота) або альтернативного засобу (цефдиторен) слід використовувати фторхінолон III–IV покоління (категорія доказів D).

10.3.1. Парентеральне введення антибіотиків в амбулаторних умовах

Антибіотики для парентерального введення у хворих на НП в амбулаторних умовах не мають доведених переваг перед антибактеріальними препаратами для перорального застосування. Вони повинні використовуватися лише в поодиноких випадках (наприклад передбачуваний низький комплаєнс при прийомі пероральних препаратів, відмова чи неможливість своєчасної госпіталізації). У таких ситуаціях переважно застосовують цефтріаксон в/м (категорія доказів D).

10.3.2. Критерії ефективності АБТ

Оцінку ефективності АБТ препаратом першого ряду необхідно (обов’язково!) проводити через 48–72 год від початку лікування (повторний огляд хворого). Доцільним є контакт із пацієнтом по телефону на другий день від початку лікування.

Основними критеріями ефективності в ці терміни слід вважати зменшення вираженості інтоксикації та зниження температури тіла хворого, відсутність ознак дихальної недостатності. Якщо на початку лікування у пацієнта були відсутні ці прояви захворювання, слід орієнтуватися на його загальний стан та показники загального клінічного аналізу крові (кількість лейкоцитів, швидкість осідання еритроцитів). За наявності позитивної динаміки наведених показників призначену АБТ продовжують. Якщо у пацієнта зберігаються лихоманка та інтоксикація або симптоматика НП прогресує, виникають ускладнення, то лікування слід вважати неефективним. В цьому випадку, а також при появі небажаних лікарських реакцій, що потребують відміни антибіотика, необхідно переглянути тактику лікування (призначити антибіотик другого ряду) та повторно визначити доцільність госпіталізації (категорія доказів D).

10.3.3. Тривалість АБТ

У пацієнтів з легким перебігом НП АБТ може бути завершена після досягнення нормалізації температури тіла та інших симптомів захворювання протягом 3–4 днів. У таких випадках тривалість лікування становить, як правило, 5–7 днів (категорія доказів С). У разі отримання клінічних або епідеміологічних даних, які свідчать про мікоплазмову або хламідійну етіологію НП, тривалість АБТ становить у середньому 10–14 днів (категорія доказів С). Якщо позитивний ефект лікування досягнуто у ці терміни, заміна антибіотика недоцільна.

При легкому перебігу захворювання є можливість застосування коротких курсів (3–5 днів) деяких антибіотиків (азитроміцин, «респіраторні» фторхінолони). Водночас слід відмітити, що короткий курс АБТ доцільно застосовувати тільки у пацієнтів із неускладненим перебігом НП. Короткі курси можуть бути недостатньо ефективними у пацієнтів похилого віку, з хронічними супутніми захворюваннями, при повільній клінічній відповіді на лікування, а також у випадках НП, спричиненої такими збудниками, як S. аureus та P. aeruginosa.

10.3.4. Критерії достатності АБТ хворих на НП

АБТ може бути припинена за наявності таких ознак:

• температура тіла нижче 37,3 °С;
• відсутність симптомів інтоксикації;
• відсутність ознак дихальної недостатності (частота дихання <20/хв);
• відсутність гнійного мокротиння;
• кількість лейкоцитів в крові <10·10⁹/л, нейтрофільних гранулоцитів — <80%, юних форм — <6%;
• відсутність негативної динаміки за даними рентгенологічного дослідження.

Продовження АБТ або її корекція при збереженні окремих клініко-рентгенологічних або лабораторних ознак захворювання не завжди доцільне (табл. 13).

У більшості випадків ці симптоми НП зникають самостійно або під впливом симптоматичного лікування. Тривалий субфебрилітет не є ознакою бактеріальної інфекції, а частіше є проявом постінфекційної астенії хворого (категорія доказів D).

Рентгенологічна динаміка повільніша, ніж клінічна, тому дані контрольного рентгенологічного дослідження легень не можуть бути беззаперечним критерієм для визначення тривалості АБТ (категорія доказів D). Лише у 60% пацієнтів віком до 50 років із НП без супутніх захворювань зворотний розвиток рентгеноморфологічних змін у легенях відбувається впродовж перших 4 тиж. Однак у разі тривалої клінічної, лабораторної та рентгенологічної симптоматики НП потрібно проводити диференційну діагностику з такими захворюваннями, як емпієма плеври, рак легені, туберкульоз, застійна серцева недостатність тощо.

10.4. Лікування хворих на НП в умовах стаціонару

На сьогодні доведено, що проведення рентгенографії ОГП протягом 4 год з моменту госпіталізації, оцінки оксигенації та її корекції, а також оцінки тяжкості перебігу за шкалою CURB/CRB-65 і невідкладне та цілеспрямоване введення антибіотиків відповідно до тяжкості стану пацієнта протягом перших 4 год з часу госпіталізації зумовлюють поліпшення результатів лікування хворих на НП (передусім тяжкого перебігу).

10.4.1.1. Діагностичний мінімум обстеження

При вирішенні питання про госпіталізацію пацієнта діагностичний мінімум повинен включати дослідження, що дозволяють встановити діагноз НП і визначити тяжкість перебігу та місце лікування пацієнта (терапевтичне відділення або ВІТ). До них належать (категорія доказів В і С):

• рентгенографія ОГП у двох проекціях;
• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові — рівень сечовини, креатиніну та електролітів, активність печінкових ферментів;
• пульсоксиметрія;
• мікробіологічна діагностика:
  • мікроскопія пофарбованих за Грамом мазків мокротиння;
  • бактеріологічне дослідження мокротиння з метою виділення збудника та визначення його чутливості до антибіотиків;
  • бактеріологічне дослідження крові.

Допоміжним методом дослідження у пацієнтів із середньотяжким перебігом НП може бути пульсоксиметрія. Пульсоксиметр повинен входити до стандарту оснащення відділення, що приймає хворих із гострими захворюваннями дихальної системи. Значення SрO₂ <90% є критерієм тяжкого перебігу НП і показанням до проведення оксигенотерапії, а за необхідності — і респіраторної підтримки. При тяжкому перебігу НП доцільно досліджувати гази артеріальної крові (PaO₂, PаCO₂), які допомагають точніше визначитися з необхідністю проведення у хворого респіраторної підтримки (в режимі неінвазивної вентиляції або інтубації трахеї та ШВЛ) (категорія доказів А).

Для встановлення діагнозу септичного шоку і його тяжкості необхідно визначати рівень лактату в крові. Згідно з консенсусними критеріями «Сепсис 3» діагностичним порогом є його рівень >2 ммоль/л, а >4 ммоль/л свідчить про тяжкість шоку.

Електрокардіографічне дослідження показане всім хворим з ішемічною хворобою серця в анамнезі, скаргами на біль за грудниною або симптомами гострої серцево-судинної недостатності.

В якості допоміжного дослідження можуть бути також рекомендовані експрес-тести на наявність пневмококової або легіонельозної антигенурії. За наявності плеврального випоту проводять плевральну пункцію та виконують цитологічне, біохімічне та мікробіологічне дослідження плевральної рідини.

Перед госпіталізацією пацієнта з НП до стаціонару необхідно перш за все оцінити тяжкість його стану і вирішити питання про місце лікування (відділення загального профілю або ВІТ).

10.4.1.2. Антибіотикотерапія хворих в умовах стаціонару

Хворим І та ІІ груп, які госпіталізовані за соціальних обставин, призначають відповідну пероральну АБТ (див. табл. 10) (категорія доказів В).

Госпіталізованим у терапевтичне відділення хворим III групи необхідно призначати комбіновану антибіотикотерапію з парентеральним введенням переважно захищеного амінопеніциліну (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) або цефалоспорину III покоління (цефотаксим, цефтріаксон) у поєднанні з макролідом (категорія доказів В і С). За відсутності порушень всмоктування в травному тракті макролід призначають перорально (див. табл. 13). За неможливості прийому хворим препарату вибору або відсутності ефекту при лікуванні препаратами вибору, що може бути пов’язано з тим, що етіопатогенами НП можуть бути грамнегативні ентеробактерії, які продукують β-лактамази розширеного спектра дії, на другому етапі антибіотикотерапію слід продовжити фторхінолоном III–IV покоління (монотерапія) або ж поєднанням карбапенему (ертапенем) із макролідом (per os) чи цефалоспорину V покоління (цефтаролін) із макролідом (per os) (категорія доказів D).

Для лікування хворих IV групи, які не мають факторів ризику інфікування P. aeruginosa, рекомендують в/в вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) або цефалоспорин IIІ покоління (цефотаксим, цефтріаксон), або карбапенем (ертапенем), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) у поєднанні з макролідом (категорія доказів В). В якості альтернативної терапії пропонують комбінацію фторхінолону ІIІ–IV покоління з β-лактамом (ертапенем, цефтаролін та ін.) (табл. 14).

Для лікування хворих IV групи з наявністю факторів ризику інфікування P. aeruginosa необхідно призначати в/в: антипсевдомонадний цефалоспорин III–IV покоління (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, цефепім) у поєднанні з аміноглікозидом чи ципрофлоксацином або левофлоксацином (категорія доказів В і С) (див. табл. 13). Як альтернативну терапію у найбільш тяжкого контингенту пропонують карбапенем (іміпенем або меропенем, або дорипенем) у поєднанні з аміноглікозидом або ципрофлоксацином (левофлоксацином).

При легіонельозній пневмонії ефективне поєднання макроліду з рифампіцином, а альтернативною терапією є фторхінолон III–IV покоління.

Хворим IV групи слід невідкладно призначити АБТ, оскільки відстрочування призначення антибіотика більше ніж на 4 год достовірно підвищує ризик смерті таких пацієнтів. Якщо у хворого розвинувся септичний шок, то антибіотик слід призначити протягом 1 год з моменту надходження в стаціонар (категорія доказів В).

10.4.1.3. Критерії ефективності АБТ

Оцінку ефективності АБТ необхідно (обов’язково!) проводити через 48–72 год від початку лікування (категорія доказів С). Основними критеріями ефективності в цей термін слід вважати зменшення проявів інтоксикації та зниження температури тіла хворого, відсутність ознак дихальної недостатності. За наявності позитивної динаміки наведених показників призначену АБТ продовжують. Якщо у пацієнта зберігаються висока лихоманка та інтоксикація або симптоматика прогресує, то лікування слід вважати неефективним і необхідно провести корекцію терапії.

За неефективності АБТ необхідно додатково обстежити хворого для уточнення діагнозу або виявлення можливих ускладнень пневмонії (див. далі).

10.4.1.4. Тривалість АБТ

У пацієнтів з середньотяжким перебігом НП АБТ може бути завершена після досягнення стійкої нормалізації температури тіла протягом 2–3 днів. У таких випадках тривалість лікування становить, як правило, 7–10 днів. За умови вдалого вибору антибіотика та отримання клінічного ефекту протягом 48–72 год на сьогодні існує чітка тенденція до скорочення емпіричної антибіотикотерапії (категорія доказів В, С). У хворих на НП з тяжким перебігом та невстановленою етіологією тривалість антибіотикотерапії становить 10 днів (категорія доказів D). У ці терміни зазвичай лейкоцитоз зникає.

У разі отримання клінічних або епідеміологічних даних, які свідчать про мікоплазмову або хламідійну етіологію захворювання, тривалість АБТ становить в середньому 10–14 днів (категорія доказів C).

При лікуванні хворих на НП стафілококової етіології або зумовлену грамнегативними ентеробактеріями чи синьогнійною паличкою рекомендують проведення більш тривалої АБТ — 7–10, а іноді до 14 днів (за наявності бактеріємії або приєднанні нового збудника — суперінфекції). За наявності даних про легіонельозну етіологію захворювання — 7–14 днів (категорія доказів В і С). Проте за ускладненого перебігу НП, наявності позалегеневих вогнищ інфекції та повільної відповіді на лікування термін введення антибіотиків визначають індивідуально.

Продовження АБТ та перебування в стаціонарі при збереженні окремих клініко-рентгенологічних або лабораторних ознак захворювання не завжди доцільне (див. табл. 13). У більшості випадків ці симптоми НП зникають самостійно або під впливом симптоматичного лікування. Тривалий субфебрилітет не є ознакою бактеріальної інфекції, а, ймовірно, проявом постінфекційної астенії хворого.

Рентгенологічна динаміка повільніша, ніж клінічна, тому дані контрольної рентгенографії легень не можуть бути беззаперечним критерієм для встановлення тривалості АБТ. Лише у кожного 4-го пацієнта старшого віку, за наявності супутніх захворювань та ускладненого перебігу НП (вторинна бактеріємія), повне розсмоктування пневмонічної інфільтрації спостерігається впродовж 1-го місяця.

У пацієнтів із ранньою (адекватною) клінічною відповіддю на призначену АБТ можлива заміна парентерального введення антибіотиків на пероральний прийом (ступенева терапія) з подальшою випискою зі стаціонару.

Пацієнтів з відсутністю адекватної клінічної відповіді на лікування протягом перших 3 днів після госпіталізації або з раннім швидким погіршенням клінічного перебігу захворювання впродовж 24–48 год від початку лікування необхідно додатково обстежити та провести корекцію лікування.

У випадку тривалого збереження клінічної, лабораторної та рентгенологічної симптоматики НП потрібно проводити диференційну діагностику з такими захворюваннями, як рак легені, туберкульоз, застійна серцева недостатність та ін.

10.4.1.5. Ступенева АБТ

Ступенева (ступінчаста) АБТ передбачає двоетапне застосування антибіотиків: на початку лікування парентеральне введення препаратів з наступним переходом на пероральний прийом відразу після стабілізації клінічного стану пацієнта. Перевагами ступеневої терапії є зменшення тривалості парентерального введення антибіотиків, що забезпечує значне зниження вартості лікування та скорочення терміну перебування пацієнта в стаціонарі при збереженні високої клінічної ефективності. Перехід із парентерального на пероральний прийом антибіотика слід застосовувати за умови стабілізації стану пацієнта (категорія доказів В):

• відсутність лихоманки (<37,5 °C) при двох вимірюваннях з інтервалом 8 год;
• зменшення вираженості задишки;
• відсутність порушення свідомості;
• позитивна динаміка інших симптомів захворювання;
• відсутність порушень всмоктування в травному тракті;
• згода пацієнта на пероральний прийом антибіотика.

Як правило, можливість переходу на пероральне застосування антибіотика з’являється через 2–4 дні від початку лікування.

При проведенні ступеневої терапії перевагу надають антибактеріальним препаратам, що мають дві лікарські форми — як для парентерального введення, так і для застосування per os (табл. 15). Однак для прийому всередину можливе призначення антибіотиків інших груп, які мають подібні антимікробні властивості та однаковий рівень набутої резистентності. Вибраний препарат повинен мати також високу біодоступність, не взаємодіяти з іншими засобами, добре переноситися, мати тривалий період напіввиведення та оптимальну вартість курсу лікування.

11. Помилки у лікуванні хворих на НП

Найбільш поширені помилки при проведенні АБТ наведені в табл. 16.

12. Аспіраційний синдром та аспіраційна НП

12.1. Кислотно-аспіраційний пневмоніт

Кислотно-аспіраційний пневмоніт (синдромом Мендельсона) — гостре хімічне ураження легень (хімічний пневмоніт), спричинений аспірацією кислого шлункового вмісту (не менше ніж 25 мл з рН <2,5). Зі збільшенням об’єму аспірату зі шлунка та його кислотності тяжкість перебігу цього синдрому та вірогідність летального наслідку зростають. Синдром Мендельсона характеризується розвитком двофазної бронхолегеневої реакції: 1) виникнення обструкції бронхів та 2) розвиток запалення і гострого ушкодження легеневої тканини.

Фаза обструкції бронхів швидко наростає, і клінічна маніфестація виникає вже в перші хвилини після аспірації. Механізми розвитку обструкції: а) зменшення просвіту бронхів у разі великого об’єму аспірату або за наявності в ньому крупних часток; б) розвиток бронхоспазму (іноді ларингоспазму) за рахунок механічного подразнення рефлексогенних зон; в) набряк слизової оболонки трахеї та бронхів. У результаті цього виникає гостра дихальна недостатність у хворих, які перебувають на спонтанній вентиляції, а також труднощі та проблеми при проведенні у них ШВЛ. Швидко розвивається гіповентиляція легень, з’являються ателектази, що проявляються наростанням гіпоксемії та гіперкапнії.

Невідкладні лікувальні заходи повинні включати інтубацію трахеї та аспірацію трахеобронхіального вмісту, перехід на вентиляцію 100% киснем, застосування бронходилататорів; проведення санаційної бронхоскопії. Промивання трахеобронхіального дерева як 0,9% розчином NaCl, так і лужними розчинами бікарбонату натрію наосліп (без бронхоскопа) асоційовано із суттєвими ризиками і в авторитетних виданнях не рекомендовано. У разі використання 0,9% розчину NaCl ризик пов’язаний зі збільшенням об’єму аспірату і проштовхуванням кислотного вмісту в дистальні відділи бронхіального дерева, що призводить до збільшення площі ураження. При використанні лужних розчинів виникає ризик термічних опіків бронхів, зумовлений екзотермічною реакцією між бікарбонатом натрію та соляною кислотою.

Хоча більшість клініцистів переконані в необхідності раннього профілактичного застосування глюкокортикоїдів, доказова база для цього мінімальна або відсутня. Вже понад три десятиліття існують докази того, що їх застосування після аспірації підвищує частоту розвитку бактеріальної аспіраційної пневмонії. Якщо обструкцію дихальних шляхів вдається зменшити або ліквідувати, то може настати тимчасова стабілізація стану хворого, і протягом декількох годин (особливо на фоні проведення ШВЛ та фармакологічної адаптації до неї) клінічна симптоматика синдрому Мендельсона може бути не вираженою або стертою.

Фаза запалення і гострого ушкодження легеневої тканини розвивається протягом перших 4–6 год. Причини її розвитку: хімічні опіки трахеобронхіального дерева та респіраторних відділів легень; запальна реакція з набряком та інфільтрацією ушкоджених ділянок нейтрофілами та вивільненням медіаторів запалення; руйнування в альвеолах сурфактанта і ателектазування легень. У результаті розвивається гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), а згодом, при попаданні великої кількості патогенних мікроорганізмів, виникає аспіраційна бактеріальна пневмонія.

Лікувальні заходи при розвитку ГРДС унаслідок аспірації повинні бути спрямовані передусім на проведення легенево-протективної вентиляції (з достатнім рівнем позитивного тиску в кінці видиху (ПТКВ) і помірними величинами дихального об’єму (ДО)). При тривалому бронхоспазмі і наявності підвищеного опору дихальних шляхів продовжити застосування бронходилататорів. Вирішити питання про необхідність проведення бронхоскопії (якщо вона не була проведена до цього).

Існують вагомі докази того, що в перші години після аспірації шлункового вмісту бактеріальної інфекції в ушкоджених ділянках легень, як правило, не відмічається. У більшості випадків при аспірації помірних об’ємів шлункового вмісту і помірної тяжкості аспіраційного синдрому інфекції легеневої тканини не виникає і у відстрочений період. У таких випадках ні профілактичне, ні терапевтичне застосування антибіотиків не показане. Проте при масивній аспірації, коли все ж таки розвивається тяжкий синдром Мендельсона, як і при ГРДС будь-якої іншої етіології, ризик розвитку пневмонії підвищується. У таких випадках питання про необхідність проведення в/в антибіотикопрофілактики залишається відкритим і може вирішуватися індивідуально (оскільки докази ефективності антибіотикопрофілактики навіть при масивній аспірації дуже обмежені). Застосування антибіотиків слід розпочати після підтвердження бактеріальної природи пневмонії.

12.2. Аспіраційна пневмонія

Аспіраційна пневмонія — гостре ураження легень, що виникає внаслідок аспірації контамінованого вмісту носоглотки, порожнини рота або шлунка з наступним розвитком інфекційного процесу.

Розвиток пневмонії пов’язаний не лише з кількістю аспірованого вмісту, але і з його характером (кислий вміст шлунка або нейтральний вміст ротоглотки, рідкий, в’язкий чи з чужорідними частками, інфікований чи стерильний).

Головними факторами ризику розвитку аспіраційної НП є:

• похилий чи старечий вік (ризик розвитку бактеріальної аспіраційної пневмонії в осіб старше 75 років у 6 разів вищий, ніж у осіб молодше 60 років);
• порушення свідомості різного генезу (гостра або хронічна інтоксикація; передозування лікарських засобів; інсульт; травма мозку; наркоз, включаючи седацію при проведенні езофагогастроскопії; судомні стани);
• наявність патогенних мікроорганізмів у носоглотці;
• захворювання порожнини рота (пародонтоз, гінгівіт);
• травми обличчя та шиї;
• пухлини стравоходу, трахеї;
• дисфагія внаслідок пухлини стравоходу, ахалазії стравоходу, трахеобронхіальних нориць;
• гастроезофагеальний рефлюкс;
• стан після гастроектомії;
• захворювання центральної і периферичної нервової системи (інсульт, міастенія, амніотрофічний латеральний склероз, хвороба Паркінсона, судоми);
• механічні та ятрогенні фактори, що пошкоджують верхні дихальні шляхи і травний тракт (ендотрахеальна трубка, назогастральний зонд, трахеостома);
• блювання різного генезу;
• бронхіальна обструкція пухлиною або чужорідним тілом;
• дегідратація (особливо в осіб похилого віку).

Виникнення аспіраційної НП можливе за умов:

• значної концентрації мікроорганізмів в аспіраті, а також наявності в ньому високовірулентних патогенів, що зумовлює подолання захисних механізмів макроорганізму;
• низької кислотності вмісту шлунка (рН = 3,5–4,0), що призводить до колонізації грамнегативними бактеріями слизової оболонки дихальних шляхів;
• великого об’єму аспірату або наявності в ньому великих часток, що призводить до механічної обструкції дихальних шляхів, розвитку ателектазу та застою бронхіального секрету.

Етіологія аспіраційної НП у більшості випадків полімікробна. На сьогодні встановлено провідні асоціації мікроорганізмів, де поряд з анаеробами (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.) провідну роль відіграють аеробні грампозитивні коки (S. рneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, S. viridans) або грамнегативні мікроорганізми (H. influenzae, K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae, P. mirabilis, P. aeruginosa) та мікроаерофільні стрептококи (S. milleri). Багато авторитетних авторів схиляються до того, що етіологічний спектр аспіраційної НП мало чим відрізняється від спектра збудників НП в цілому. При тяжкій аспіраційній НП, коли пацієнт тривалий час перебуває в стаціонарі та особливо на механічній вентиляції, суттєво зростає частота суперінфекції, і провідними етілогічними чинниками пневмонії стають нозокоміальні антибіотикорезистентні бактерії.

Лікування. Діагноз аспіраційної НП є показанням до термінового початку АБТ, яка практично завжди є емпіричною. Перед проведенням АБТ необхідно виконати весь комплекс діагностичних заходів (описаний детально вище) і переконатися в тому, що клінічно значущі зміни в легенях спричинені саме інфекцією. У багатьох дослідженнях доведено, що антибіотикопрофілактика при аспірації вмісту ротоглотки і шлункового вмісту малоефективна та призводить до селекції антибіотикорезистентних штамів. У подальшому ці штами можуть стати етіологічним чинником тяжкої нозокоміальної пневмонії.

При лікуванні пацієнтів з аспіраційною НП препаратом вибору є захищені амінопеніциліни (амоксицилін/клавуланова кислота чи ампіцилін/сульбактам), а альтернативою можуть бути цефалоспорини (інгібіторзахищені), карбапенеми або фторхінолони (наприклад моксифлоксацин) (категорія доказів С). Ефективність додавання метронідазолу до амінопеніциліну, цефалоспорину чи карбапенему мінімальна, тому рутинне його призначення не показане (категорія доказів С). В останніх зарубіжних настановах метронідазол не включений до першої лінії лікування.

В окремих дослідженнях продемонстровано, що у хворих з аспіраційною НП, в яких не було факторів ризику полірезистентних збудників, азитроміцин (який має помірно виражену антианаеробну активність) був не менш ефективний, ніж ампіцилін/сульбактам (категорія доказів С).

13. НП у хворих на грип

Щорічно на грип хворіють близько 500 млн людей, з них 2 млн помирають від різних ускладнень. Це захворювання є значною медико-соціальною проблемою, перш за все через масштаби захворюваності, велику кількість ускладнень і пов’язаних з цими факторами економічних втрат: на лікування грипу та його ускладнень щорічно у світі витрачається близько 20 млрд дол. США. Ще однією неприємною і вельми небезпечною особливістю цього «звичайного» захворювання є його непередбачуваність. Пандемія грипу А/California/04/2009 (H1N1) продемонструвала всю підступність цієї хвороби: раптово виникнувши, цей вірус показав безпрецедентну швидкість поширення (протягом 8 тиж його реєстрували в 120 країнах світу), уражав в основному людей молодого віку (пік смертності 25–49 років) у певних групах ризику (супутня бронхіальна астма, серцево-судинні захворювання, інсулінорезистентність, цукровий діабет; хворі, що приймають ацетилсаліцилову кислоту; вагітні), а також мав здатність спричиняти смертельно небезпечну первинну вірусну пневмонію. Секвенування геному вірусу показало його схожість із вірусом грипу свиней, причому обтяженим гібридизацією з вірусами грипу людини та птахів. Розрахункові показники смертності від цього штаму вірусу грипу лише за перший рік його циркуляції, за експертними оцінками, становлять 151,7–575,4 тис. померлих. Надалі вірус грипу A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 знизив свою вірулентність та щорічно циркулював як вірус сезонного грипу A(H3N2) та грипу B. Але сезон 2015–2016 рр. знову ознаменувався тяжким перебігом грипу A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 — тільки за даними офіційної статистики, загинуло близько 400 осіб з числа лабораторно підтверджених випадків.

Збудники грипу належать до родини ортоміксовірусів (Orthomyxoviridae). Геном вірусу складається з 8 фрагментів однонитчастої РНК, які кодують 10 вірусних білків. Фрагменти РНК мають загальну білкову оболонку, що з’єднує їх та утворює антигенно-стабільний рибонуклеопротеїн (S-антиген), який визначає належність вірусу до серотипу А, В або С.

Над оболонкою вірусу піднімаються два типи «шипів» (глікопротеїни) — гемаглютинін (Н) і нейрамінідаза (N) — поверхневі антигени вірусу грипу. Гемаглютинін — поліпептид, названий так завдяки здатності гемолізувати еритроцити. Він має високу мінливість та імуногенність, забезпечуючи прикріплення вірусу до клітини. Нейрамінідаза — це глікопротеїдний комплекс, що визначає ферментативну активність, відповідає за здатність вірусної частинки проникати в клітини хазяїна й виходити з них після репродукції.

Гемаглютинін і нейрамінідаза є факторами агресії вірусу грипу. Інтенсивність інтоксикації при грипі визначається властивостями гемаглютиніну, а нейрамінідаза чинить виражену імунодепресивну дію. Обидва поверхневі антигени характеризуються вираженою здатністю до мінливості, у результаті чого з’являються нові антигенні варіанти вірусу.

Виділяють 16 типів гемаглютиніну та 9 типів нейрамінідази (всі вони заражають дикого водоплавного птаха), і різні комбінації H і N призводять до 144 можливих комбінацій потенційних підтипів грипу. Віруси, які уражають людину, містять гемаглютиніни 3 типів (H1, H2, H3) і нейрамінідазу 2 типів (N1, N2). Інші антигени характерні для вірусів грипу тварин (свиней, собак, коней, багатьох видів птахів та ін.).

Вірус грипу А більш вірулентний та контагіозний, ніж вірус грипу В і С. Це зумовлено тим, що вірус грипу А людини містить 2 типи нейрамінідази (N1, N2) і 3 — гемаглютиніну (H1, H2, H3); вірус В — по 1 типу відповідно, тому він має лише антигенні варіанти усередині одного серотипу; вірус С містить тільки гемаглютинін і не містить нейрамінідази, але він має рецептор, що руйнує ензим. Вірусу С не властива мінливість.

Ускладнення при грипі можна умовно розділити на такі, що спричинені безпосередньо грипозною інфекцією, та такі, що зумовлені вторинною бактеріальною мікрофлорою. Найнебезпечнішими серед грипозних ускладнень є ураження легень. При грипі за механізмом розвитку, тяжкості перебігу та наслідків виділяють первинну грипозну пневмонію, що розвивається на 2–3-й день хвороби, і вторинну грипозно-бактеріальну пневмонію, що розвивається в кінці 1-го — початку 2-го тижня від дебюту хвороби.

13.1. Негоспітальна грипозна пневмонія (первинна)

Така пневмонія виникає в результаті патологічної дії самого вірусу на епітелій респіраторного тракту. Слід зазначити, що не всі штами вірусу грипу мають однакову здатність уражати нижні відділи дихальних шляхів. Найбільш виражену тропність до нижніх дихальних шляхів мають штами вірусу грипу А (H1N1): вони виявляють здатність уражати епітелій практично всієї дихальної системи, аж до найдрібніших бронхів та бронхіол, у той час як вірус «сезонного» грипу уражає переважно епітелій ротоглотки. Це пов’язано з подвійною специфічністю вірусу Н1 як до сіалових кислот ротоглотки, так і до сіалових кислот нижніх дихальних шляхів. Тропність вірусу до сіалових кислот, що вистилають нижні дихальні шляхи, і зумовила головну його особливість — здатність спричиняти первинне ураження легень з розвитком ГРДС.

За визначенням, ГРДС — це гостра гіпоксемічна дихальна недостатність, яку не можна пояснити серцевою недостатністю чи надмірним перенавантаженням рідиною, що розвивається протягом 7 днів від дії відомих клінічно визначених факторів ризику з виникненням двобічних легеневих інфільтрататів на рентгенограмі, що не можуть бути зумовленими випотом, колапсом частки легені або пухлинами (табл. 17). Патофізіологічною основою ГРДС дорослих є накопичення надлишку води у позасудинних просторах легень, що є наслідком неспроможності фізіологічних компенсаторних механізмів, що підтримують баланс між рідиною, яка надходить у легені, та рідиною, що їх залишає. В його основі лежить первинне ураження мікроциркуляції в легенях («криза мікроциркуляції»). Таким чином, провідним патогенетичним механізмом ГРДС є некардіогенний набряк легень внаслідок пошкодження альвеолярно-капілярної мембрани запальними субстанціями.

Клінічно ГРДС визначають як гостре ураження легень, яке призводить до поширених двобічних інфільтратів, тяжкої, погано контрольованої гіпоксемії (РаО₂/FiО₂ <300) та помітного зменшення розтяжності легень.

Незвичайність перебігу такої негоспітальної грипозної пневмонії (первинної), тобто ознаки вираженої інтоксикації і дихальної недостатності в поєднанні з дуже помірним катаральним синдромом і мізерністю фізикальних даних, дезорієнтують лікаря і можуть бути причиною тяжких діагностичних помилок вже на догоспітальному етапі. Такі помилки ведуть до пізньої госпіталізації і пізнього призначенням етіотропної та патогенетичної терапії.

Пізнє надання кваліфікованої допомоги зумовило надзвичайно високу летальність від пандемічного штаму грипу (з числа підтверджених випадків — до 10%). Однією з найважливіших особливостей первинного грипозного ураження легень є виражена невідповідність між клінічними, рентгенологічними даними і насиченням крові киснем (сатурації). Так, при незначних фізикальних даних у вигляді послаблення дихання і непостійних хрипів на рентгенограмах виявляються ознаки тотальної або субтотальної пневмонії, сатурація при цьому може бути досить низькою (нижче 90%). Ще однією особливістю перебігу цієї пневмонії є відсутність очікуваного ефекту АБТ. У багатьох випадках спостерігають відносно низьку ефективність оксигенотерапії та респіраторної підтримки, яку проводять без використання адекватного рівня ПТКВ. На результати лікування суттєво впливають своєчасність госпіталізації хворих (перші 2 доби захворювання) та можливість застосування неінвазивних методів респіраторної підтримки в режимах підтримки тиском (pressure support) та підтримки постійним потоком (high flow СРАР). При неефективності неінвазивних методів вентиляції слід невідкладно проводити інтубацію трахеї і застосовувати «легенево-протективну» ШВЛ.

Такі особливості перебігу тяжкої первинної грипозної пневмонії надали можливість деяким авторам трактувати її як пневмоніт.

Слід зазначити, що тепер більшість фахівців вважають, що пневмоніт (або пульмоніт) — це загальний термін, який відображає факт запалення легеневої паренхіми. Пневмонія (в тому числі і первинна грипозна) також є пневмонітом із консолідацією паренхіми та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації. Однак більшість лікарів традиційно під терміном «пневмоніт» мають на увазі пошкодження легень неінфекційними агентами — іонізованим випромінюванням, токсичними речовинами, алергенами тощо.

13.2. Негоспітальна грипозно-бактеріальна пневмонія (вторинна)

Ця пневмонія у хворих на грип пов’язана із приєднанням бактеріальної суперінфекції. Виникає вона зазвичай наприкінці першого — на початку другого тижня та пізніше, характеризуються появою другої хвилі гарячки, посиленням кашлю, появою гнійного мокротиння, зміною лейкопенії на лейкоцитоз (як правило, помірний) та/або появою нейтрофільозу, прискоренням швидкості осідання еритроцитів, тобто є всі ознаки пневмонії, яка у структурі уражень нижніх дихальних шляхів становить більше 90% випадків.

Найбільш частими збудниками цієї пневмонії є S. pneumoniae, S. pyogenes, S. аureus, H. influenzae, M. сatarrhalis. За даними CDC, вагітні хворі на грип А (H1N1) у 2009 р. мали підвищений ризик виникнення вторинної бактеріальної пневмонії, етіологічним чинником якої була Klebsiella spp., із негативними клінічними наслідками та високою летальністю (до 30%). У хворих, що перебували на ШВЛ, існує ризик виникнення вентилятор-асоційованої пневмонії, яка найчастіше при останній пандемії грипу спричинялася Acinetobacter baumannii, Achromobacter xylosoxidans, MRSA.

Найнебезпечнішою є стафілококова пневмонія, яка розвивається через 2–3 дні після дебюту перших симптомів захворювання та супроводжується розвитком гіпоксемії, підвищенням рівня лейкоцитів, кривавим мокротинням. На рентгенограмі виявляють розповсюджені легеневі інфільтрати. Пацієнти із пневмонією, спричиненою MRSA, найважче піддаються лікуванню, тому можливий летальний наслідок протягом 24 год від появи перших симптомів захворювання.

Хворих на пневмонію, спричинену S. рneumoniae та H. influenzae, яка зазвичай розвивається через 2–3 тиж від появи перших симптомів грипу, лікують, як при звичайній НП, згідно з відповідними стандартами.

13.4. Лікування хворих на грипозну пневмонію

Хоча застосування етіотропної терапії вважається невід’ємною частиною лікування (та профілактики), питання виникнення пневмонії при грипі, вибору препарату, його дози та терміну початку лікування все ще залишаються контроверсійними.

Етіотропні протигрипозні лікарські засоби (хіміопрепарати) поділяють на дві групи:

• блокатори М₂-каналів вірусу грипу А: амантадин, римантадин (адамантани);
• інгібітори функції нейрамінідази вірусу грипу А і В (озельтамівір, занамівір, перамівір);

Резистентність до амантадину та римантадину (адамантанів) вірусів грипу швидко розповсюджується в усьому світі з 2003–2004 рр. Протягом сезону 2005–2006 рр. CDC оголосило, що 193 (92%) із 209 штамів грипу А (H3N2), що були ізольовані від пацієнтів у 26 державах, мали зміну в амінокислоті 31 у гені M2, який надає стійкість до адамантанів. Наразі рівень резистентності до адамантанів залишається високим в усіх штамів грипу А (H3N2) та H1N1 2009 р., тому зараз ці препарати не рекомендують для противірусного лікування або хіміопрофілактики грипу. Перамівір в Україні не зареєстрований.

Найбільш ефективними препаратами щодо вірусу грипу протягом останнього десятиліття були озельтамівір і занамівір. Тільки озельтамівір можна використовувати як системний засіб у дозі 0,075 г двічі на добу протягом 5 днів. Занамівір застосовують у вигляді аерозолю місцево і передусім для екстреної профілактики. Важливо, що озельтамівір, як і інші етіотропні протигрипозні засоби, найбільш ефективний тільки в перші 2 доби розвитку грипу, причому їх ефективність прогресивно знижується вже з перших годин виникнення недуги.

Результати останніх метааналізів понад десятка окремих рандомізованих досліджень ефективності озельтамівіру виявилися дещо контроверсійними. Так, в останньому Кокрейнівському огляді, опублікованому в 2014 р., вказано, що озельтамівір не знижує частоту госпіталізації та кількість ускладнень під час грипу. За результатами двох інших системних оглядів і метааналізів, користь від раннього призначення озельтамівіру та занамівіру у хворих із помірною тяжкістю перебігу грипу не превалює над ризиками, пов’язаними з його використанням. Водночас у хворих з тяжким перебігом грипу призначення озельтамівіру в перші 48 год з моменту виникнення симптомів супроводжується поліпшенням результатів лікування. При його застосуванні в більш пізні терміни вагомого покращення результатів не відмічається. Оскільки більшість госпіталізованих пацієнтів можна вважати такими, що мають тяжкий перебіг грипу, то тим, хто був направлений до стаціонару у перші дні захворювання, призначення озельтамівіру слід вважати доцільним.

Згідно з сучасними рекомендаціями, у хворих з тяжким перебігом грипу противірусне лікування повинно розпочатися якомога раніше (в перші 48 год захворювання), але не можна виключити його ефективність і через 48 год після дебюту захворювання. Дискутабельним також залишається питання про підвищення дози противірусних препаратів, але при найбільш тяжкому перебігу захворювання із загрозою виникнення ГРДС можливо призначати у дозі 150 мг озельтамівіру двічі на добу. Відсутність в Україні противірусних засобів з парентеральним способом введення, які б підтвердили свою ефективність та були схвалені Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (Food and Drug Administration — FDA), США, для лікування пацієнтів із грипом, також створює певні труднощі в лікуванні, особливо в осіб у критичному стані, зі шлунковою кровотечею тощо.

За рекомендаціями CDC, вагітність не треба вважати протипоказанням до призначення противірусних препаратів озельтамівіру та занамівіру, оскільки такі хворі належать до групи ризику розвитку тяжких ускладнень.

При виникненні ГРДС хворого слід лікувати виключно у ВІТ згідно з вимогами відповідних стандартів.

У лікуванні пацієнтів із грипозною пневмонією найважливішу роль відіграє рання верифікація діагнозу зі своєчасним призначенням інгібіторів вірусної нейрамінідази.

Неодмінним методом лікування хворих із ГРДС є проведення респіраторної підтримки в режимах штучної та допоміжної вентиляції легень з використанням помірних чи високих рівнів ПТКВ. У найтяжчих випадках застосовують екстракорпоральну мембранну оксигенацію, яка при спалаху грипу А (H1N1) 2009 р. показала найбільшу ефективність. Низка вітчизняних та іноземних авторів відмічають певну ефективність застосування стандартного людського імуноглобуліну в/в для лікування пацієнтів із тяжкими ускладненими формами грипу, у тому числі первинною грипозною пневмонією.

Застосування кортикостероїдів при грипі і грипозній пневмонії не рекомендують більшість авторів. Зокрема, відмічають підвищений ризик приєднання вторинної інфекції та порушення нервово-м’язової передачі у хворих із ГРДС при грипозній пневмонії. Окрім цього, призначення кортикостероїдів при сумнівній клінічній ефективності у таких хворих підвищує ризик розвитку пневмонії, спричиненої MRSA та P. aeruginosa, а також збільшує час реплікації вірусу. При супутньому призначенні кортикостероїдів пацієнтам із тяжкою вірусною пневмонією реєстрували підвищення рівня летальності. Таким чином, застосування кортикостероїдів у хворих на грип, особливо штамів H1N1, повинне бути обмежене за наявності надниркової недостатності, септичного шоку та у випадку попереднього прийому кортикостероїдів за специфічними показниками: бронхіальна астма, бронхоспазм тощо.

Терапію хворих на вторинну грипозно-бактеріальну пневмонію здійснюють відповідно до стандартів лікування пацієнтів із НП.

14. НП у вагітних

Вагітність суттєво не підвищує ризик захворювання на пневмонію (хоча існують дані, що у 92% вагітних та породіль запалення легень частіше виникає у ІІ та ІІІ триместр вагітності). Проте НП залишається провідною причиною материнської смертності, хоча рівень смертності однаковий як серед вагітних, так і невагітних жінок.

Захворюваність на НП у цього контингенту має сезонний характер: частіше недуга виникає в холодну пору року.

Переохолодження є провокуючим фактором. Епідемія грипу призводить до частішого виникнення пневмонії. Віруси грипу A, B і C під час спалаху епідемії також зумовлюють розвиток пневмонії у вагітних. Найвищий рівень смертності від грипу відмічається у ІІІ триместр вагітності. Відомо, що етіологія НП у вагітних суттєво не відрізняється від такої у дорослого населення. Частіше збудником є S. pneumoniae, частка якого становить до 30–35% усіх випадків, винятком є хворі з тяжким перебігом пневмонії та хворі на госпітальну пневмонію. Найчастішими збудниками НП з тяжким перебігом та за наявності тяжких супутніх захворювань є H. influenzae, S. aureus та грамнегативні ентеробактерії. Жінка протягом всієї вагітності повинна вважатися пацієнткою з повним шлунком і високим ризиком аспірації. Тому слід пам’ятати, що ризик виникнення аспіраційної пневмонії зростає під час пологів, особливо при застосуванні анальгетиків і анестетиків та у разі проведення операції кесаревого розтину.

Тяжкість перебігу НП визначається ступенем дихальної недостатності, вираженістю інтоксикаційного синдрому, наявністю ускладнень та декомпенсацією супутніх захворювань.

Перебіг НП у вагітних частіше більш тяжкий у зв’язку зі зменшенням дихальної поверхні легень; високим стоянням діафрагми, яке обмежує екскурсійні рухи легень; додатковим навантаженням на серцево-судинну систему. До фізіологічних непульмональних змін, які можуть впливати на розвиток та перебіг НП, відносять підвищення швидкості клубочкової фільтрації, зміни в екскреції катіонів й аніонів, що призводить до розвитку компенсованого респіраторного алкалозу. Важливу роль також відіграє фізіологічна імуносупресія вагітних, яка може зумовлювати розмноження збудника в організмі вагітної.

Проте перебіг НП може бути стертим за відсутності лихоманки, виражених явищ інтоксикації, патологічних змін у крові. Початок зазвичай повільний. Однак може відмічатися гострий початок хвороби з появи ознобу, лихоманки послаблюючого типу (чергування періодів підвищення та зниження температури тіла). Хворі скаржаться на кашель з невеликою кількістю слизово-гнійного мокротиння, загальну слабкість, головний біль. Дихання помірно прискорене (до 28–30/хв). Зберігається легеневий перкуторний звук чи виявляється притуплення на обмеженій ділянці легень. При аускультації визначається везикулярне дихання із дрібнопухирцевими хрипами, іноді — сухими. Хрипи є непостійними, можуть зникати при глибокому диханні чи після кашлю. Можуть спостерігатися шум тертя плеври та бронхіальне дихання.

Обов’язковими є такі методи діагностики НП у вагітних:

• рентгенографія ОГП в 2 проекціях з екрануванням органів черевної порожнини, яке виконують за найменшої підозри на наявність пневмонії;
• мікроскопічне дослідження мазка мокротиння (зібраного натще та бажано перед початком АБТ), пофарбованого за Грамом;
• мікробіологічне культуральне дослідження мокротиння, плеврального випоту, крові;
• клінічний аналіз крові для виявлення лейкоцитозу та паличкоядерного зсуву.

Діагноз НП є визначеним за наявності у хворої рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини (її поява або прогресування існуючої) та не менше 2 клінічних ознак із нижченаведених:

• гострий початок захворювання з температурою тіла вище 38 °C;
• кашель із виділенням мокротиння (у мазку, пофарбованому за Грамом, вміст нейтрофілів >25 та епітеліальних клітин <10 у полі зору при дослідженні не менше 8–10 полів зору при малому збільшенні);
• фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації);
• лейкоцитоз та/або паличкоядерний зсув;
• виявлення етіологічно значущого збудника при проведенні культурального дослідження.

Рекомендовано виконання рентгенографії ОГП не пізніше 2 діб від початку захворювання і на 14–16-ту добу від початку лікування. Необхідно пам’ятати, що досить часто нормалізація рентгенологічної картини відбувається протягом 1 міс і більше і відстає від клінічного одужання.

У випадку негативної динаміки стану вагітної показана повторна рентгенографія ОГП.

Слід зауважити, що виконання рентгенограми ОГП на 3–5-ту добу захворювання підвищує ризик небажаних ускладнень як для вагітної, так і для плода у зв’язку з затримкою призначення адекватної терапії.

Пневмонія не є протипоказанням до продовження вагітності, а на пізніх термінах вагітності питання про спосіб пологів вирішується індивідуально.

Усі вагітні хворі на НП потребують госпіталізації.

Особливістю лікування хворих цієї групи є обмеження медикаментозних призначень.

Більшість антибактеріальних препаратів, які застосовують для лікування хворих на НП, активно проникають через плаценту та можуть спричиняти ембріотоксичний ефект, який властивий практично усім представникам цієї групи.

Тому слід приділити увагу препаратам вибору при лікуванні вагітних із пневмонією і використовувати лише ті з них, які, за класифікацією FDA, відносять до категорії В (вивчення на тваринах не виявило ризику негативної дії на плід, але адекватних контрольованих досліджень у вагітних не проводили).

У разі нетяжкого перебігу бактеріальної пневмонії (наявність гнійного мокротиння, біль в грудній клітці) слід віддавати перевагу лікуванню амінопеніциліном (амоксициліном) або цефалоспорином ІІ покоління (цефуроксиму аксетил).

За підозри на НП, спричинену атиповими збудниками, наявності серед клінічних проявів непродуктивного кашлю, виражених симптомів інтоксикації та задишки доцільно призначати препарат групи макролідів (азитроміцин, спіраміцин).

За наявності тяжкого перебігу НП або факторів ризику (алкоголізм, цукровий діабет, муковісцидоз, бронхоектатична хвороба) препаратами вибору є «захищений» амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) чи цефалоспорин ІІІ покоління (цефтріаксон або цефотаксим) як у монотерапії, так і у поєднанні з макролідами (еритроміцин, азитроміцин). У вкрай тяжкій ситуації, коли ризик для життя матері перевищує такий для плода, можливо застосування респіраторних фторхінолонів ІІІ–IV покоління (левофлоксацин та моксифлоксацин).

Особливістю лікування хворих цієї групи є застосування переважно оригінальних препаратів.

У разі необхідності призначення парентеральних форм антибактеріальних препаратів доцільно проводити ступеневу АБТ. Оптимальним варіантом ступеневої терапії є послідовне використання двох лікарських форм (для парентерального введення і прийому всередину) антибіотика. Проте можливе послідовне застосування препаратів, близьких за антимікробними властивостями і з однаковим рівнем набутої до них резистентності.

15. Патогенетична та симптоматична терапія хворих на НП

У патогенезі НП можуть виникати не тільки порушення функції легень, що проявляються задишкою та гіпоксемією, але і порушення з боку інших органів та систем. Тому патогенетична і симптоматична терапія можуть бути різноспрямованими, особливо у хворих із супутніми захворюваннями. Основним патогенетичним методом корекції гіпоксемії у хворих із середньотяжким перебігом НП є оксигенотерапія. Проте у пацієнтів з тяжким та вкрай тяжким перебігом НП оксигенотерапії вже може бути недостатньо, і хворі нерідко потребують респіраторної підтримки. Детальніше про показання і методики оксигенотерапії та респіраторної підтримки йдеться в розділі 18 «Особливості ведення хворих на НП з тяжким перебігом у ВІТ».

За тяжкого перебігу НП на фоні гіповолемії (пов’язаної з обмеженням вживання рідини) та вазодилатації (вазоплегія відбувається у відповідь на виділення бактеріями екзо- та ендотоксинів, а також цитокінів, гістаміну тощо) нерідко виникає артеріальна гіпотензія. Тяжка НП є найчастішою причиною септичного шоку, тому артеріальна гіпотензія при тяжкому перебігу НП аналогічна тій, що виникає при сепсисі та септичному шоці іншої етіології. Основним засобом патогенетичної терапії є в/в інфузія (більш детально в розділі 18). З іншого боку, надмірна інфузійна терапія може сама призводити до посилення набряку легень та гіпоксемії, тому її слід проводити на фоні інгаляції кисню, а також інтенсивного клініко-лабораторного моніторингу. Останні тенденції щодо лікування пацієнтів із септичною гіпотензією полягають у більш ранньому призначенні вазопресорів у низьких та помірних дозах — уже після короткотривалої початкової рідинної ресусцитації, тому такі хворі потребують переведення до ВІТ.

У хворих на НП літнього віку з супутньою патологією серцево-судинної системи можуть виникати або посилюватися симптоми серцевої недостатності (як лівошлуночкової, так і правошлуночкової). У таких випадках хворий потребує більш ретельного моніторингу, іноді встановлення центрального венозного катетера і вимірювання центрального венозного тиску, а у тяжких випадках і сатурації центральної венозної крові. До вибору методів лікування та медикаментів доцільно залучати кардіолога, а у тяжких випадках такі хворі потребують переведення до ВІТ.

У хворих літнього віку з супутньою патологією нирок на фоні гіповолемії та артеріальної гіпотензії може виникати гостра ниркова недостатність або посилюватися хронічна ниркова недостатність. Таким хворим ранню корекцію волемічного стану спочатку слід проводити ентеральним шляхом на фоні ретельного моніторингу об’єму добового діурезу, рідинного балансу і лабораторного контролю плазмового рівня креатиніну та сечовини. У разі прогресування ниркової недостатності моніторинг діурезу слід проводити погодинно, що потребує катетеризації сечового міхура та переведення хворого до ВІТ.

У деяких хворих, знову ж таки переважно похилого та старечого віку, на фоні дегідратації відмічається утруднення відкашлювання мокротиння. Це може супроводжуватися бронхообструкцією і прогресуванням порушень вентиляції та газообміну. Патогенетичною терапією може бути оральна регідратація (з урахуванням застережень, зазначених вище та у розділі 18). Оскільки доказова база щодо ефективності муколітиків та засобів для відкашлювання щодо покращення результатів лікування обмежена, ці препарати не слід застосовувати рутинно, а лише за чіткими показаннями. За наявності в’язкого мокротиння, яке тяжко відходить, можливе призначення муколітиків (ацетилцистеїн, карбоцистеїн, амброксол) перорально, а також інгаляції засобів, що поліпшують в’язкість мокротиння та її відходження (гіпертонічний 3% розчин натрію хлориду, розчин гідрокарбонату натрію). За наявності бронхообструкції іноді слід використовувати бронходилататори в небулайзерній формі. У певної категорії пацієнтів ефективним можуть бути постуральний дренаж та стимулювальна спірометрія (періодичні глибокі вдихи).

У пацієнтів, які перебувають у ВІТ і яким проводять респіраторну підтримку (передусім через інтубаційну трубку), найбільш ефективної санації трахеобронхіального дерева досягають за допомогою бронхоскопії.

Оскільки в патогенезі тяжкої НП, а особливо її ускладнень (таких як ГРДС, сепсис і т.д.), значну роль відіграє надмірна прозапальна відповідь організму (гіперреактивна імунна відповідь), то одним із перспективних напрямків лікування завжди розглядалася протизапальна терапія. Основними препаратами для протизапальної терапії є нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) і кортикостероїди. Водночас НПЗЗ не отримали широкого розповсюдження (для рутинного застосування) внаслідок несприятливого профілю безпеки. При тривалому застосуванні таких препаратів, як диклофенак, кеторолак, ібупофен, нерідко виникають ускладнення з боку травного тракту (кровотечі) та нирок, що суттєво обмежило їх використання лише показаннями жарознижувальної терапії (для лікування при надмірній гіпертермії). Використання кортикостероїдів (препаратів з глюкокортикоїдною та мінералокортикоїдною активністю) супроводжується зниженням інтенсивності прозапальної відповіді і стабілізацією гемодинаміки (приблизно у третини хворих із септичним шоком). Водночас ці препарати викликають імуносупресію, підвищують рівень глікемії, а також можуть помірно підвищувати ризик шлунково-кишкових кровотеч. Численні дослідження впливу глюкокортикоїдів продемонстрували варіабельний вплив на летальність та тривалість госпіталізації при вірусній та бактеріальній НП. Протиріччя спостерігалися навіть у результатах декількох метааналізів, які були опубліковані протягом останнього десятиліття. Результати останніх досліджень свідчать, що при вірусній пневмонії застосування кортикостероїдів супроводжувалося збільшенням кількості ускладнень і підвищенням рівня летальності. Водночас, за даними останнього Кокрейнівського метааналізу, при застосуванні кортикостероїдів у загальній популяції хворих на НП відмічалося незначне, але статистично достовірне зниження летальності. При лікуванні когорти пацієнтів із септичним шоком (значна частина з яких була саме з тяжкою НП) призначення кортикостероїдів супроводжувалося пришвидшенням відлучення від вазопресорів і від респіраторної підтримки. В обох дослідженнях була продемонстрована і тенденція (статистично не достовірна) до помірного зниження рівня летальності.

Таким чином, незважаючи на численні дослідження кортикостероїдів і декілька зовсім недавніх їх метааналізів, питання про необхідність рутинного їх призначення при бактеріальній НП залишається контроверсійним і не до кінця визначеним. На нашу думку, доказів для їх рутинного призначення при НП середньої тяжкості недостатньо, тоді як при тяжкій НП з артеріальною гіпотензією (сепсисом та септичним шоком) у пацієнтів можна призначити так званий пробний курс. Він полягає в тому, що якщо застосування гідрокортизону в дозі 150 мг двічі на добу дозволить стабілізувати АТ чи знизити дозу (темп інфузії) вазопресорів, то цих пацієнтів слід вважати такими, що «відповідають» на лікування. У них використання гідрокортизону можна продовжити 3–7 діб — до стабілізації стану. Якщо ж після застосування гідрокортизону в дозі 300 мг/добу стабілізації гемодинаміки не відбулося, то цих пацієнтів вважають такими, що «не відповідають» на лікування, і продовжувати застосовувати глюкокортикоїди на слід. За отримання нових даних якісних клінічних досліджень і визначення субпопуляції хворих, в яких кортикостероїди найбільш ефективні, ці рекомендації можуть бути переглянуті.

У разі тривалого перебігу захворювання рекомендують застосовувати нутритивну підтримку з використанням збалансованих комерційних препаратів для клінічного харчування.

Усім пацієнтам з НП слід припинити паління. Хворим із середньотяжким та тяжким перебігом НП слід суттєво обмежити рухову активність. У пацієнтів, які перебувають у стаціонарі, руховий режим полягає у сидінні та періодичній нетривалій ходьбі. З одужанням рухову активність поступово збільшують. За наявності болю в грудній порожнині доцільне призначення традиційних знеболювальних засобів (наприклад метамізол натрію, парацетамол).

Хворим з обмеженою рухливістю для профілактики тромбоемболії можуть бути призначені низькомолекулярні гепарини.

На сьогодні у хворих на НП відсутні докази доцільності призначення: біогенних стимуляторів, антигістамінних препаратів, вітамінів, імуномодуляторів (за винятком гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора та препаратів IgG для в/в введення), а також тривалого застосування НПЗЗ і ненаркотичних анальгетиків. Ефективність та безпека зазначених лікарських засобів не підтверджена результатами рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, що не дає можливості рекомендувати їх для терапії пацієнтів із НП.

16. Ускладнення НП

До ускладнень НП належать: парапневмонічний плеврит; емпієма плеври; абсцес легені; ГРДС; гостра легенева недостатність; септичний шок; поліорганна недостатність; ателектази; вторинна бактеріємія (з гематогенними вогнищами дисемінації — менінгіт; абсцес головного мозку та печінки; шкіри і м’яких тканин; ендокардит; перикардит; міокардит; нефрит та ін.

Абсцес легені — патологічний процес інфекційної етіології, який характеризується формуванням обмеженої порожнини в легеневій тканині (>2 см в діаметрі) внаслідок її некрозу та гнійного розплавлення. Виникнення абсцесу легень пов’язують насамперед з анаеробними збудниками (Bacteroides spp., F. nucleatum, Peptostreptococcus spp. та ін.), досить часто — з ентеробактеріями (внаслідок аспірації вмісту ротоглотки) або S. aureus.

Антибіотиком вибору є амоксицилін/клавуланова кислота або ампіцилін/сульбактам в/в; можливе застосування цефоперазону/сульбактаму в/в або поєднання бензилпеніциліну та метронідазолу в/в, а потім амоксициліну та метронідазолу перорально (ступенева терапія). До альтернативних схем лікування відносять: комбінацію лінкозаміду з аміноглікозидом або цефалоспорином III–IV покоління; поєднання фторхінолону II–III покоління з метронідазолом; монотерапію фторхінолоном IV покоління або карбапенемом. Тривалість АБТ визначають індивідуально, але, як правило, вона становить 3–4 тиж та більше.

Емпієма плеври (гнійний плеврит) — патологічний процес, який характеризується накопиченням гною у плевральній порожнині (кількість лейкоцитів у випоті >25 000/мл (з перевагою поліморфноядерних форм) та/або наявність мікроорганізмів (за даними бактеріоскопії або посіву), та/або рН <7,1). Основними збудниками емпієми плеври, яка пов’язана з пневмонією (з абсцесом легень або без нього), є анаероби (досить часто в поєднанні з аеробними грамнегативними бактеріями). У більшості хворих вдається провести цілеспрямовану АБТ на основі даних мікробіологічного дослідження плеврального випоту. Якщо збудника гнійного плевриту не виділено, необхідно призначити антибіотик/антибіотики, активні щодо ймовірних збудників. У випадку так званої гострої постпневмонічної емпієми плеври це, насамперед, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus та H. influenzae. У такому разі перевагу надають цефалоспоринам II–IV покоління.

При підгострому/хронічному перебігу емпієми плеври нерідко етіологічного значення набувають анаеробні стрептококи, бактероїди та грамнегативні ентеробактерії. У зв’язку з цим препаратами вибору є амоксицилін/клавуланова кислота або ампіцилін/сульбактам; альтернативними — карбапенем або цефалоспорин III–IV покоління у поєднанні з метронідазолом. Як правило, одночасно із АБТ проводять торакотомічне дренування та рідше — торакоскопію і декортикацію.

17. Затяжний перебіг НП

У більшості хворих на НП після 3–5 днів потенційно ефективної АБТ нормалізується температура тіла та регресують інші клінічні ознаки захворювання. При цьому одужання за даними рентгенологічного дослідження, як правило, відзначають пізніше клінічного. У тих випадках, коли на фоні поліпшення клінічної картини до кінця 4-го тижня від початку захворювання на рентгенограмі не відмічається повного розсмоктування інфільтратів у легенях, необхідно думати про пневмонію із затяжним перебігом.

Можливими факторами ризику затяжного перебігу захворювання можуть бути:

• вік старше 50 років;
• алкоголізм;
• наявність супутніх інвалідизуючих захворювань внутрішніх органів (ХОЗЛ, застійна серцева недостатність, ниркова недостатність, злоякісна пухлина, цукровий діабет та ін.);
• тяжкий перебіг пневмонії;
• мультичасткова поширеність пневмонічної інфільтрації;
• вірулентні збудники пневмонії (L. pneumophila, S. aureus, грамнегативні ентеробактерії);
• тютюнопаління;
• клінічна неефективність призначеної терапії (зберігаються лейкоцитоз та лихоманка);
• вторинна бактеріємія;
• набута антибіотикорезистентність збудника захворювання.

Особливого значення набуває правильність вибору емпіричної АБТ, режиму дозування та дотримання хворим усіх лікарських рекомендацій. Необхідно бути впевненим, що у вогнищі запалення створена необхідна концентрація антибіотика, а тому необхідно виключити «секвестровані» фокуси інфекції (наприклад емпієма плеври, абсцес легень, позаторакальні «відсіви»).

Серед можливих причин повільного розсмоктування НП суттєве місце займає вторинна резистентність збудників до антибіотиків. Так, наприклад, факторами ризику антибіотикорезистентності S. pneumoniae є вік старше 65 років, терапія β-лактамами упродовж останніх 3 міс, алкоголізм, імунодефіцитні захворювання/стани (включаючи прийом системних глюкокортикоїдів), множинні супутні захворювання внутрішніх органів.

За наявності факторів ризику затяжного перебігу НП, але якщо при цьому спостерігається клінічне покращення, через 4 тиж доцільно провести контрольне рентгенологічне дослідження ОГП. Якщо ознаки клінічного поліпшення відсутні та/або у пацієнта наявні фактори ризику затяжного перебігу НП, тоді, безумовно, показане негайне додаткове обстеження хворого — КТ ОГП, фібробронхоскопія та ін. (рис. 5).

Рис. 5. Схема обстеження пацієнта з НП із затяжним перебігом

18. Особливості ведення хворих на НП із тяжким перебігом у ВІТ

Суперінфекція та нозокоміальна інфекція

Окрім ефективності лікування хворих на НП у ВІТ, слід регулярно оцінювати стан пацієнта на предмет можливої суперінфекції (зміну провідного збудника). Чіткого визначення суперінфекції, яке б давало клініцисту інструмент для її діагностики та успішного лікування, не існує. Зокрема, для пацієнтів із тяжкою грипозною пневмонією суперінфекцією буває приєднання будь-якої бактеріальної флори (найчастіше тієї, що колонізує ротоглотку), тоді як для пацієнтів з тяжкою бактеріальною пневмонією суперінфекція — це вже приєднання нозокоміальної інфекції.

Про нозокоміальну (госпітальну), тобто набуту в лікувальному закладі, інфекцію прийнято говорити лише тоді, коли її епізод виникає/визначається через 48 год і пізніше з моменту госпіталізації. Якщо суперінфекція виникає з 3-го по 5-й день (включно) перебування пацієнта з НП в стаціонарі, тобто з 48 до 120 год, то найбільш вірогідними збудниками є все ті ж представники нормальної мікрофлори порожнини ротоглотки — S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae. Коли ж суперінфекція виникає з 6-го дня перебування пацієнта з НП в стаціонарі, то вона вже, імовірно, спричинена власне госпітальною мікрофлорою (на сьогодні це найчастіше К. pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.).

Якщо ж пацієнт з тяжкою НП інтубований і понад 2 доби перебуває на механічній вентиляції, тоді суперінфекцію можна класифікувати вже як вентилятор-асоційовану пневмонію. Інтубаційна трубка частково захищає від проникнення в трахею секрету з ротоглотки, але значно полегшує проникнення збудників ззовні в бронхи під час санації мокротиння з трахеї. Тому при вентилятор-асоційованій пневмонії вірогідність суперінфекції госпітальними полірезистентними штамами вища, і таке інфікування часто виникає значно раніше — вже в період з 3-го по 5-й день перебування пацієнта у ВІТ. Тому у пацієнтів, які перебувають на вентиляції і яким часто проводять санацію трахеї відкритим способом (без застосування «закритих аспіраційних систем»), поділ на ранню і пізню суперінфекцію не має такого істотного клінічного значення, як у інших категорій пацієнтів.

Патогенез суперінфекції. При вірусній пневмонії, спричиненій вірусом грипу A (H1N1), існують специфічні ризики інфікування золотистим стафілококом (як його метицилінчутливим (MSSA), так і метицилінрезистентним (MRSA) штамом) та S. pneumoniae. Це пов’язано з тим, що вірус грипу порушує як місцевий імунітет, так і загальну імунну відповідь (передусім продукцію інтерферону, баланс про- та протизапальних цитокінів, активність Т-кілерів), що робить легені чутливими саме до грампозитивних бактерій. Важливим позалегеневим видом суперінфекції при тяжкій грипозній пневмонії є криптококовий менінгоенцефаліт.

Іншим є патогенез спричиненої полірезистентними грамнегативними бактеріями суперінфекції при первинній бактеріальній пневмонії, де ключовим фактором є застосування антибіотиків. Якщо стан пацієнта тяжкий або вкрай тяжкий і навіть адекватна антибіотикотерапія не може сприяти швидкому одужанню, то ротоглотку, трахею, бронхи, а у разі інтубації трахеї й ендотрахеальну трубку поступово колонізують збудники, нечутливі до антибіотиків, якими лікують даного пацієнта. На початку це можуть бути мікроорганізми, які зазвичай заселяють ротоглотку, шлунок чи кишечник і набули антибіотикорезистентності за кілька діб лікування пацієнта антибіотиками (коли навколо цих бактерій була субінгібіторна концентрація антибіотиків). Проте між колонізацією бронхів та інвазивною інфекцією легеневої паренхіми стоять потужні захисні бар’єри організму, подолати які поодиноким мікроорганізмам, обтяженим генами антибіотикорезистентності, не просто. Зазвичай між властивостями антибіотикорезистентності мікроорганізмів та інвазивністю (їх здатністю до інвазії в тканини) існує зворотна пропорційність. Це пов’язано з тим, що мікроорганізмам тяжко одночасно експресувати і гени антибіотикорезистентності, і гени інвазивності. Тому зазвичай антибіотикорезистентні збудники в тканинах програють конкурентну боротьбу іншим збудникам, але у разі застосування антибіотиків, коли антибіотикочутливі збудники гинуть, вони виходять на передній план і спричиняють суперінфекцію. Тому, як правило, чим більше генів антибіотикорезистентності несуть у собі збудники (такі як P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), тим пізніше вони викликають інвазивну інфекцію. Як і в будь-якого правила, у цього теж існують винятки. Так, останніми роками все частіше виявляють гіпервірулентні карбапенемрезистентні штами К. pneumoniae (передусім в Китаї), які є причиною численних епізодів нозокоміальної інфекції з несприятливими результатами лікування. В Україні останнім часом полірезистентні штами К. pneumoniae все частіше виявляють у лікарнях, і частота нозокоміальної інфекції, спричиненої такими штамами, неухильно зростає. У багатьох ВІТ К. pneumoniae з мокротиння вже висівається частіше, ніж P. aeruginosa, Acinetobacter spp., що може свідчити у тому числі і про більшу їх вірулентність.

У патогенезі подолання захисних бар’єрів полірезистентними штамами може напряму відігравати роль і фактор ятрогенності. Так, при тривалому використанні ендотрахеальної трубки та за неадекватного зволоження дихальної суміші на ній з часом накопичується все більше і більше мокротиння. У цьому мокротинні концентрація антибіотика рідко досягає рівня мінімальної інгібуючої, а лейкоцити та інтерферон туди теж не проникають, і антибіотикорезистентні мікроорганізми можуть активно розмножуватися. Під час проведення вакуум-аспірації трубкою-санатором можна занести шматочок мокротиння зі значною кількістю збудника в сегментарні бронхи. Якщо ця кількість перевищує так звану мінімальну інвазивну кількість (яка для кожного збудника відрізняється залежно від його інвазивної здатності), то у такому разі невдовзі збудник подолає захисні бар’єри і у пацієнта відбудеться зміна провідного збудника — суперінфекція.

Діагностика суперінфекції. Діагностика суперінфекції мало чим відрізняється від діагностики власне бактеріальної пневмонії (особливо нозокоміальної). Про суперінфекцію можуть свідчити прогресування легеневих інфільтратів або поява нових інфільтратів на рентгенограмі, особливо через декілька днів після поліпшення стану на фоні ефективного початкового лікування. Іншими симптомами є повернення чи посилення епізодів гіпертермії, наростання рівня лейкоцитозу та маркерів запалення, посилення гіпоксемії, артеріальної гіпотензії, тахікардії та інших симптомів легеневої та серцево-судинної недостатності після їх початкової стабілізації чи зниження інтенсивності на тлі успіху початкового лікування. При регулярному та ретельному бактеріоскопічному дослідженні мокротиння можна виявити збільшення його кількості та зміну характеру, збільшення кількості та зміну характеру збудника (найчастіше появу значної кількості грамнегативних бактерій), збільшення кількості лейкоцитів та кількості збудників, які виявляють у лейкоцитах та макрофагах. Регулярна та ретельна оцінка за шкалою CPIS дозволить формалізувати та об’єктивізувати стан пацієнта за вищеперерахованими клінічними методами і поліпшить чутливість та специфічність діагностики порівняно з окремим застосуванням кожного з них. Регулярне проведення посівів мокротиння з кількісним визначенням збудників (КУО/мл) дозволить найточніше підтвердити суперінфекцію та надати інформацію про перспективи проведення антибіотикотерапії. Діагностично значущою концентрацією потенційного патогена в мокротинні пацієнта є ≥10⁵ КУО/мл — для трахеального аспірату і ≥10⁴ КУО/мл — для матеріалу, отриманого при проведенні БАЛ за допомогою бронхоскопа. Застосування всіх цих методів особливо важливе у пацієнтів, які потребують проведення подовженої механічної вентиляції. Найчастіше суперінфекцію спричиняють збудники, які належать до групи ESКAPE патогенів, до якої відносять E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa та Enterobacter spp.

Антибіотикотерапія пацієнтів із суперінфекцією, спричиненою нозокоміальними збудниками. Оскільки існує надзвичайно велика різноманітність умов, при яких виникає суперінфекція; термінів лікування, в які вона трапляється; характеру антибіотикорезистентності збудників нозокоміальних інфекцій у різних лікарнях тощо, єдиних рекомендацій, які були б ефективними у кожного конкретного пацієнта, немає. Проте слід врахувати кілька загальних принципів, які можуть бути корисними при лікуванні таких пацієнтів у ВІТ.

У разі появи симптомів, які свідчать про наявність суперінфекції, слід розглянути необхідність зміни антибіотиків, а при виявленні (підтвердженні) суперінфекції така зміна обов’язкова. У випадку ранньої суперінфекції у пацієнтів з вірусною інфекцією, які до цього не отримувати антибіотики, доцільне застосування препаратів, які активні щодо грампозитивних та атипових збудників, — комбінація бета-лактаму та макроліду. Тобто така терапія не відрізняється від комбінованої антибіотикотерапії при тяжкій первинній НП.

У випадку ранньої суперінфекції на фоні попередньої антибіотикотерапії (яка вже включала звичайний бета-лактам та макролід) доцільно застосування антипсевдомонадного бета-лактаму, а у разі виявлення грампозитивних збудників — препарату, який активний щодо MRSA (ванкоміцин, лінезолід, цефтобіпрол).

У разі пізньої суперінфекції на фоні попередньої антибіотикотерапії єдиних рекомендацій немає. Зазвичай рекомендують застосування вже двох традиційних антипсевдомонадних препаратів або монотерапію більш потужним препаратом (наприклад карбапенемом чи новітнім захищеним цефалоспорином, а у недалекому майбутньому і захищеним карбапенемом). За виявлення грампозитивних збудників рекомендують додатково застосовувати антибіотики, які активні щодо полірезистентних грампозитивних збудників, такі як MRSA. Донедавна існувала рекомендація стосовно рутинного застосування препаратів, активних щодо MRSA навіть за відсутності підтвердження наявності таких збудників, проте останнім часом частота виявлення резистентних грампозитивних збудників при пізній пневмонії суттєво знизилася і такі рекомендації переглядаються.

У разі виявлення мультирезистентних і панрезистентних грамнегативних збудників наполегливо рекомендують докласти максимуму зусиль для визначення мінімальної інгібуючої концентрації — тобто ступеня резистентності збудника до кожного з потенційно ефективних антибіотиків. Такими препаратами, зокрема, можна вважати карбапенеми, колістин, фосфоміцин, тайгециклін, аміноглікозиди (на сьогодні передусім амікацин), а також новітні інгібіторзахищені цефалоспорини, такі як цефтолозан і тазобактам. Саме після визначення мінімальної інгібуючої концентрації методом серійних розведень чи Е-тестів (чи за відсутності такої можливості, хоча б зони затримки росту в міліметрах) можна цілеспрямовано визначити препарати для комбінованої антибіотикотерапії та їхні дози.

Тривалість антибіотикотерапії пацієнтів із тяжкою НП. Останнім часом з’явилося достатньо переконливих даних, які аргументують скорочення терміну лікування антибіотиками хворих, в яких за допомогою початкової антибіотикотерапії вдалося досягнути клінічного ефекту (категорія доказів В). Якщо ще кілька років тому при тяжкій НП рекомендували проводити антибіотикотерапію 10 днів, то зараз (за умов отримання клінічного ефекту) цілком достатнім вважають тривалість курсу 7 днів (категорія доказів В). Подовженого курсу лікування (понад 7 днів) потребують хворі з суперінфекцією, спричиненою неферментуючими полірезистентними грамнегативними бактеріями (такими як P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). У такому разі тривалість терапії теж повинна визначатися досягнутим клінічним ефектом (зокрема оцінка за шкалою CPIS <6 балів та зниження рівня прокальцитоніну) радше, ніж якимись загальними рекомендаціями (наприклад 10 чи 14 днів).

Лікування пацієнтів із септичним шоком. Тяжка НП є найбільш частою причиною сепсису та септичного шоку (у тому числі згідно з діагностичними критеріями «Сепсис 3»). У нещодавно опублікованому дослідженні встановлено, що приблизно третина хворих, госпіталізованих з НП, відповідають критеріям сепсису. Тому у пацієнтів з тяжкою НП слід проводити ретельний моніторинг гемодинаміки і у разі виникнення артеріальної гіпотензії, резистентної до волемічного навантаження (інфузійної терапії), вчасно встановлювати діагноз септичного шоку та розпочинати вазопресорну підтримку. Критеріями септичного шоку якраз і є необхідність застосування вазопресорів для підтримки середнього АТ ≥65 мм рт. ст., а також рівня лактату у плазмі крові ≥2 ммоль/л.

Протягом тривалого часу, починаючи з 2001 р., у стандарт лікування хворих із септичним шоком входила агресивна волемічна підтримка (рання цілеспрямована інфузійна терапія). Обсяг інфузійної терапії, доза вазопресорів та інотропних засобів за цією стратегією повинні базуватися на регулярній оцінці центрального венозного тиску та насичення центральної венозної крові киснем. Інтенсивна інфузійна терапія дозволяє швидко коригувати гіповолемію і підтримувати у хворих підвищений рівень центрального венозного тиску та на фоні проведення ранньої респіраторної підтримки швидко коригувати десатурацію центральної венозної крові. Проте результати подальших досліджень не підтвердили позитивні ефекти цієї стратегії та поставили під сумнів необхідність переливання великих об’ємів рідини у перші години лікування хворих у відділенні невідкладної допомоги та у ВІТ. Незважаючи на це, інфузійна терапія в помірному темпі, вазопресорна підтримка для середнього АТ ≥65 мм рт. ст., а також рання респіраторна підтримка (інвазивна, з достатнім рівнем ПТКВ) міцно увійшли в рутинну клінічну практику. Поєднане застосування цих методів у перші години лікування пацієнтів із септичним шоком (у тому числі при тяжкій НП) на сьогодні не підлягає сумніву. Після стабілізації гемодинаміки і зниження доз (темпу інфузії) вазопресорних препаратів темп в/в введення розчинів теж слід знизити і поступово переходити на рестриктивий тип інфузійної терапії. Серед засобів для інфузії на етапі початкової рідинної ресусцитації застосовують кристалоїди (переважно збалансовані), а при необхідності використання колоїдів перевагу надають розчинам альбуміну.

Методи підтримки та корекції оксигенації. У більшості хворих на НП, які потребують госпіталізації до ВІТ, спостерігають порушення оксигенації, що проявляється зниженням сатурації та індексу консигнації PaO₂/FiO₂. Такі хворі потребують оксигенотерапії або респіраторної підтримки за тими ж правилами, які прийняті для пацієнтів з ГРДС. Якщо при диханні повітрям порушення оксигенації помірні, наприклад SpO₂ ≥94–96% — для осіб молодого та середнього віку (до 60 років), ≥91–93% — для осіб похилого віку (до 75 років), 88–91% — для осіб старечого віку (понад 75 років), і задишка не виражена, то підтримку оксигенації можна розпочинати з оксигенотерапії. Якщо ж порушення оксигенації більш виражені або наявна задишка чи інші симптоми дихальної недостатності, то слід розпочати респіраторну підтримку. Її проводять у режимі неінвазивної (через лицьову чи носову маску або спеціальний шолом) чи інвазивної вентиляції (допоміжної чи контрольованої через інтубаційну трубку). Єдиних показань та критеріїв оксигенотерапії та неінвазивної вентиляції не існує, проте деякі автори все ж таки наводять умовні рекомендації щодо вибору певних методів залежно від рівня показника PaO₂/FiO₂:

• 400–300 — оксигенотерапія;
• 300– 00 — неінвазивна вентиляція;
• 200–100 — інвазивна вентиляція;
• <100 — інвазивна вентиляція з високим ПТКВ, екстракорпоральна мембранна оксигенація.

За ступенем ефективності, але і за ступенем інвазивності/складності методи оксигенації можна розмістити у такій послідовності: інгаляція кисню через лицьову маску чи носові канюлі (помірні концентрації кисню) → інгаляція кисню через лицьову маску, приєднану до мішка-резервуара (високі концентрації кисню) → інгаляція кисню через спеціальні носові канюлі з високим потоком (високі концентрації кисню) → неінвазивна вентиляція (через маску) з постійним високим потоком чи безперервним позитивним тиском → неінвазивна вентиляція в режимі підтримки тиском (з інспіраторним та експіраторним тригерами, а також компенсацією витоків) → інвазивна допоміжна чи допоміжно-контрольована вентиляція → інвазивна контрольована вентиляція з максимальною адаптацією пацієнта до респіратора (глибока анальгоседація ± міорелаксація). Перерахований арсенал засобів оксигенотерапії та респіраторної підтримки дуже широкий, а деякі методи потребують сучасного обладнання (канюлі, маски, кріплення для них, респіратори, витратні матеріали, такі як фільтри та ін.), а також відповідних знань та практичних навичок. Оскільки оснащення та можливість придбання витратних матеріалів у різних ВІТ можуть сильно відрізнятися, вибір методів залежить від цих факторів. У кожній лікарні слід прописати свій локальний протокол респіраторної підтримки залежно від тяжкості стану пацієнта, наявності відповідної апаратури та її доступності (наприклад в період епідемій грипу) та інших факторів.

Якщо хворі з помірними порушеннями оксигенації (PaO₂/FiO₂ від 300 до 200) не потребують інвазивної респіраторної підтримки, а звичайна оксигенотерапія в них вже не достатня, то, крім неінвазивної вентиляції, в них можна спробувати метод інгаляції кисню через спеціальні носові канюлі з високим потоком (категорія доказів А).

Інвазивна механічна вентиляція. Незважаючи на успіхи, які продемонстрували сучасні методи оксигенотерапії та неінвазивної вентиляції, значна частка хворих з тяжкою НП все ж таки потребує інтубації трахеї та проведення інвазивної механічної вентиляції.

Показаннями до проведення інтубації та інвазивної вентиляції можуть бути:

• погіршення стану пацієнта на фоні інгаляції кисню чи неінвазивної вентиляції, а саме:
  • порушення свідомості;
  • наростання задишки та тахіпное (частота дихання понад 35–40/хв);
  • поява симптомів втоми дихальних м’язів (зменшення ДО і поверхневе дихання, активна участь у диханні допоміжних дихальних м’язів);
  • наростання кількості мокротиння та неспроможність його відкашлювати;
• септичний шок;
• SpО₂ <90% чи PaО₂/FiО₂ <200;
• РаСО₂ >60 мм рт. ст.

Показаннями до інтубації та початку ШВЛ повинні слугувати не тільки окремі параметри газообміну та симптоми дихальної недостатності, а передусім негативна їх динаміка.

При виборі параметрів вентиляції слід сконцентруватися на використанні малих значень ДО — близько 6 мл/кг ідеальної маси тіла, а також на підтриманні низького тиску плато (<32 см вод. ст.). Окремих досліджень за участю хворих на НП не проводили, але пацієнти з тяжкою НП, як правило, відповідають критеріям ГРДС, а пневмонія є найчастішою причиною ГРДС. При ГРДС використання малих ДО має найвищий рівень доказовості (категорія доказів А) і вже міцно увійшло в рутинну клінічну практику. У таких хворих використання малих величин ДО нерідко супроводжується відчуттям нестачі повітря, і у них виникає посилене бажання вдихнути глибше (інтенсивний респіраторний драйв). Якщо такі зусилля підтримуються респіратором, то це може призводити до значного збільшення ДО та перерозтягнення легень. Запобігання перерозтягненню легень особливо важливе на початку проведення вентиляції (категорія доказів В). Якщо ж респіратор не встигає підтримати інтенсивні дихальні зусилля пацієнта («піддихування»), то це супроводжується десинхронізацією пацієнта і респіратора та виникненням значного негативного інтраплеврального тиску. Негативний інтраплевральний тиск на фоні високого інтраальвеолярного тиску (на тлі високого ПТКВ та тиску плато) призводить до значного збільшення транспульмонарного тиску (driving pressure — рушійного тиску). На сьогодні наявні результати декількох досліджень, які демонструють, що підвищення транспульмонарного тиску на фоні «піддихування» супроводжується прогресуванням та зниженням ефективності лікування (категорія доказів В). Таке ушкодження легень, спричинене надмірно інтенсивним диханням пацієнта, нещодавно отримало свою специфічну назву — самостійно нанесене ушкодження легень (self-inflicted lung injury — SILI ). Його профілактика полягає в зменшенні задишки і запобіганні надмірно глибокому диханню та досягається передусім покращенням адаптації хворого до респіраторної підтримки. Адаптації хворого з помірним ушкодженням легень до респіратора легше досягнути при використанні сучасної дихальної апаратури, яка спроможна адекватно підтримати спонтанне дихання пацієнта. Водночас у хворих з вираженим ушкодженням легень (ГРДС середнього ступеня тяжкості) слід застосовувати адаптацію до респіраторної підтримки за рахунок глибокої анальгоседації. У більшості хворих для адаптації до респіраторної підтримки цілком достатньо проведення анальгоседації, проте у пацієнтів із тяжким ГРДС на фоні «жорстких легень» і особливо малих значень ДО навіть цей метод не є ефективним. У випадку ГРДС з PaO₂/FiO₂ <150 для запобігання «піддихуванню» на початкових етапах проведення ШВЛ слід застосовувати міорелаксацію (за допомогою сучасних міорелаксантів, таких як цисатракурій) тривалістю до 2 діб. Такий підхід продемонстрував поліпшення результатів лікування (категорія доказів В).

У хворих на НП із ГРДС середнього та тяжкого ступеня з PaO₂/FiO₂ ≤200 позитивний вплив на виживання продемонстрував високий рівень ПТКВ (категорія доказів В).

Застосування положення на животі. Віднедавна вентиляція в положенні на животі (проун-позиція) розглядалася як засіб зменшення набряку нижньодорсальних і так званих залежних ділянок легень і як метод, який сприяє їх розправленню у хворих з тяжким ГРДС. Застосування цього методу довело свою ефективність і як дієвого засобу для підтримки оксигенації також у хворих із середньотяжким ГРДС. У хворих із ГРДС та PaO₂/FiO₂ <150 його використання навіть продемонструвало достовірне підвищення оксигенації та покращення результатів лікування (категорія доказів В). На сьогодні з’являється все більше доказів того, що застосування проун-позиції може бути ефективним і у хворих на НП, в яких порушення оксигенації менш виражені, із PaO₂/FiO₂ <300 (категорія доказів D).

Екстракорпоральна мембранна оксигенація. Екстракорпоральна мембранна оксигенація може застосовуватися у хворих із вкрай тяжкою НП, в яких ані традиційними методами респіраторної підтримки, ані спеціальними засобами (застосування високих рівнів ПТКВ, позиції на животі, маневру, що розкриває легені, міорелаксації) не вдалося досягнути прийнятного газового складу крові.

Профілактика венозного тромбоемболізму. У іммобілізованих пацієнтів з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (при оцінці за відповідними шкалами) слід розглянути показання та протипоказання до проведення тромбопрофілактики (категорія доказів А). Проте ці дані були отримані у загальній популяції терапевтичних хворих, і кількість пацієнтів з тяжкою НП у цих дослідженнях була незначною.

Вибір засобу (гепарин чи один із низькомолекулярних гепаринів, дози, періодичність введення, а також спосіб клініко-лабораторного та інструментального (віскозиметрія) контролю) залежить від вираженості факторів ризику та можливостей відповідного відділення. Слід підкреслити, що чим тяжчий стан пацієнта, тим вища вірогідність розвитку геморагічних ускладнень. У хворих із тяжкою НП, які потребують механічної вентиляції, доказова база як щодо ефективності, так і щодо безпеки застосування гепарину та низькомолекулярних гепаринів дуже обмежена. В останніх зарубіжних клінічних протоколах та настановах тромбопрофілактика не рекомендована для рутинного застосування у більшості хворих з тяжкою НП, а показання повинні визначатися індивідуально у хворих з додатковими факторами ризику тромбоемболізму.

19. Профілактика НП

Для профілактики НП використовують антипневмококову та протигрипозну вакцини. Доцільність застосування першої пояснюється головним чином тим, що і сьогодні S. pneumoniae залишається провідним збудником НП у дорослих та, незважаючи на доступну ефективну АБТ, зумовлює високий рівень захворюваності і летальності. З метою специфічної профілактики інвазивної пневмококової інфекції, у тому числі пневмококової НП з вторинною бактеріємією, використовують пневмококову вакцину. На сьогодні для профілактики пневмококової інфекції застосовують два типи пневмококової вакцини — некон’юговану полісахаридну 23-валентну пневмококову вакцину (ППВ-23) і кон’юговану 13-валентну вакцину (ПКВ-13). Категорії осіб, яким рекомендується проведення антипневмококової вакцинації, наведені в табл. 18.

Нерідко пацієнти мають показання до введення як антипневмококової, так і протигрипозної вакцини. Ці вакцини можна вводити одночасно (у різні руки), що не призводить до підвищення частоти небажаних реакцій або зниження імунної відповіді. Ефективність протигрипозної вакцини у запобіганні розвитку грипу та його ускладнень (у тому числі і НП) у здорових осіб молодше 50 років оцінюється досить високо. В осіб віком 65 років і старше вакцинація є помірно ефективною, але при цьому здатна знизити частоту епізодів інфекції верхніх дихальних шляхів, НП, госпіталізації та летальних наслідків. Виділяють такі цільові групи для проведення вакцинації:

• особи віком старше 50 років;
• особи, що проживають у будинках тривалого догляду за людьми похилого віку;
• пацієнти з хронічними бронхолегеневими та серцево-судинними захворюваннями;
• дорослі, які підлягають постійному медичному спостереженню і які лікувалися стаціонарно у попередньому році з приводу метаболічних порушень (в тому числі цукрового діабету), захворювань нирок, гемоглобінопатії, імунодефіцитного стану (ВІЛ-інфекція);
• жінки у II і III триместр вагітності.

Оскільки вакцинація медичних працівників знижує ризик летального наслідку серед пацієнтів, які одержують сестринський догляд, то показання до її проведення розширюються за рахунок таких контингентів, як:

• лікарі, медсестри та інший персонал лікарень та амбулаторних закладів;
• співробітники відділень тривалого догляду;
• члени родин (у тому числі діти) осіб, які належать до груп ризику;
• медичні працівники, які здійснюють догляд вдома за особами, що належать до груп ризику.

Оптимальним часом для проведення вакцинації є жовтень–перша половина листопаду. Вакцинація повинна проводитися щорічно, оскільки рівень захисних антитіл знижується протягом року.

У зв’язку з тим що НП є гострим захворюванням, диспансеризації такі пацієнти не потребують. Водночас у хворих протягом року після перенесеної НП ризик смерті залишається підвищеним у порівнянні із загальною популяцією. Однією з причин цього є розвиток/декомпенсація серцево-судинних захворювань, пов’язаний з НП.

Резюме

Запропонована клінічна настанова присвячена актуальній проблемі пульмонології та інтенсивної терапії — НП. У ній враховані наявна доказова база та сучасні наукові розробки багатьох вітчизняних та зарубіжних дослідників. Наведені визначення та класифікації НП, сучасні епідеміологічні дані про поширеність хвороби, показники смертності і летальності. Детально висвітлені питання етіології, патогенезу та діагностики захворювання. Описані сучасні підходи до лікування хворих на НП. Особлива увага приділена раціональному застосуванню антибактеріальних засобів. Докладно висвітлені критерії оцінки ефективності лікування, наведені алгоритми лікування хворих на НП залежно від особливостей її перебігу, що дозволить уніфікувати вимоги до надання якісної медичної допомоги таким пацієнтам і підвищить ефективність їх лікування у різних відділеннях багатопрофільних лікувальних закладів.

Література

1. Авдеев С. Н. Аспирационная пневмония [Текст] / С. Н. Авдеев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2008. — Том. 10, № 3. — С. 216–233.
2. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» [Текст] — Київ: ТОВ «Велес», 2007. — 148 с.
3. Пульмонология [Текст]: национальное руководство / под ред. А. Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР — Медиа, 2009. — 960 с. — (Серия «Национальные руководства»).
4. Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия [Текст] / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. — М.: Боргес, 2002.
5. Страчунский Л. С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии [Текст] / Л. С. Страчунский, Ю. Б. Белоусов, С. Н. Козлов; М-во общ. и проф. Образования РФ, Смоленск; МАКМАХ, 2007. — 464 с.
6. Яковлев С.В. Осложнения пневмонии: абсцесс и эмпиема плевры [Текст] / С. В. Яковлев // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 4, № 7. — С. 32–34.
7. Abraham Van Parijs B. Review of pneumococcal conjugate vaccine in adults: implications on clinical development [Text] / B. Abraham Van Parijs // Vaccine. — 2004. — Vol. 22. – P. 1362–1371.
8. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia [Text] / American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 388–416.
9. CRB-65 predicts death from community-acquired pneumonia [Text] / T. T. Bauer [et al.] // J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 260. — P. 93–101.
10. Treatment and outcomes for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia [Text] / C. M. Berjohn, N. O. Fishman, M. M. Joffe [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2008. — Vol. 87. — P. 160–166.
11. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults [Text] / Thorax . — 2001. — P. 56–64.
12. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults [Text] / K. Dear [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 4.
13. Changes in fluoroquinoloneresistant Streptococcus pneumoniae after 7-valent conjugate vaccination [Text] / A. G. Campa [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2009. — Vol. 15. — P. 905–911.
14. Viral community-acquired pneumonia in nonimmunocompromised adults [Text] / A. Roux [et al.] // Chest. — 2004. — Vol. 125. — P. 1343–1351.
15. Efficacy find safety of sequential amoxicillin/clavulanate in the treatment of anaerobic lung infection [Text] / N. Fernandez-Sabe [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 22. — P. 185–187.
16. Aetiology of, and risk factors for, recurrent community-acquired pneumonia [Text] / C. Garcia-Vidal [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. — 2009. — Vol. 15. — P. 1033–1038.
17. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — Full version. [Text] / M. Woodhead [et al.]: Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin. Microbiol. Infect. — 2011. — Vol. 17 (Suppl. 6). — P. 1–59.
18. Longitudinal European surveillance study of antibiotic resistance of Haemophilus influenza [Text] / W. T. Jansen [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — Vol. 58. — P. 873–877.
19. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods [Text] / N. Johansson [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 50. — P. 202–209.
20. Markers of treatment failure in hospitalised community acquired pneumonia [Text] / R. Menendez [et al.] // Thorax. — 2008. — Vol. 63. — P. 447–452.
21. Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections presenting in the community [Text] / D. Nathwani [et al.] // J. Antimicrob. Chem. — 2008. — Vol. 61. — P. 976–994.
22. Moxifloxacin vs ampicillin/sulbactam in aspiration pneumonia and primary lung abscess [Text] / S. R. Ott [et al.] // Infection. — 2008. — Vol. 36. — P. 23–30.
23. A review of clinical failures associated with macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae [Text] / M. Rzeszutek [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2004. — Vol. 24. — P. 95–104.
24. Adjunctive therapies for community-acquired pneumonia: a systematic review [Text] / I.I. Siempos [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. — 2008. — Vol. 62. — P. 661–668.
25. Diagnosis of Streptococcus pneumoniae infections in adults with bacteremia and community acquired pneumonia: clinical comparison of pneumococcal PCR and urinary antigen detection [Text] / M. D. Smith [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 2009. — Vol. 47. — P. 1046–1049.
26. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials [Text] / K. Z. Vardakas [et al.] // CMAJ. — 2008. — Vol. 179. — P. 1269–1277.
27. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http://jac.oxfordjournals.org/content/62/1/5.full.pdf+html
28. Clinical practice guidelines for hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2663477/
29. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http://ajrccm.atsjournals.org/content/171/4/388.full.pdf+html
30. Нозокомиальная пневмония у взрослых (Национальные рекомендации) [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/11_2_100.pdf
31. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination [Text] / G. R. Bernard [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 149. — P. 818–824.
32. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial [Text] / J. Chastre [et al.] // JAMA. — 2003. — Vol. 290. — P. 2588–2598.
33. NICE Guideline 191: Pneumonia: Diagnosis and management of community- and hospital acquired pneumonia in adults. Published: 3 December 2014. nice.org.uk/guidance/cg191
34. What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia? A systematic review and meta-regression [Text] / D. F. Florescu [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2012. — Vol. 54. — P. 670–680.
35. Goncalves-Pereira J. Antibiotics in critically ill patients- a systematic review of the pharmacokinetics of beta-lactams [Text] / J. Goncalves-Pereira, P. Póvoa // Crit. Care. — 2011. — Vol. 15. — P. 206.
36. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome [Text] / J. F. Murray [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. — 1988. — Vol. 138. — P. 720–791.
37. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults [Text] / R. Pugh [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — Vol. 10. — CD007577.
38. A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics [Text] / J. Roberts [et al.] // Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 37. — P. 2071–2078.
39. The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome. The Berlin definition of ARDS [Електронний ресурс] / Published online May 21, 2012; doi:10.1001/jama.2012.5669
40. Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients. Association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations [Text] / A. A. Udy [et al.] // Chest. — 2012. — Vol. 142. — P. 30–39.
41. Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine for Adults with Immunocompromising Conditions: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. — 2012. — Vol. 61, № 40. — P. 816–819.
42. WHO position paper on pneumococcal vaccines / Weekly epidemiological record, № 14, 6 April 2012, 129–144. www.who.wer.int
43. WHO Weekly Epidemiological Record, № 12, 23 March 2007, 82, 93–104. who.int/wer
44. Dawood F. S., Iuliano A. D., Reed C., Meltzer M. I., Shay D. K., Cheng Po-Yung and others. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study // The Lancet Infectious diseases. — 2012. — Vol. 12, № 9. — P. 697–712.
45. Голубовская О. А. Применение стандартных иммуноглобулинов для лечения тяжелых форм гриппа [Текст] // Клиническая инфектология и паразитология. — 2017. — Т. 6, № 1. — С. 25–31.
46. Шостакович-Корецька Л. Р. Внутрішньовенний імуноглобулін у лікуванні грипу та пневмоній (огляд міжнародних досліджень та власні дані) / Л. Р. Шостакович-Корецька, А. В. Чернець // Новости медицины и фармации в Украине. — 2017. — № 1 (600). — С. 6–8.
47. Голубовская О. А. Грипп A/California/7/2009(H1N1) pdm09 в 2015–2016 гг. Клинический случай / О. А. Голубовская, О. Н. Горошко // Клиническая инфектология и паразитология.
48. Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) infection in Canada / A. Kumar, R. Zarychanski, R. Pinto [et al.] // JAMA. — 2009. — Vol. 302. — P. 1872–1879.
49.  Pneumonia and respiratory failure from swine origin influenza A (H1N1) in Mexico / R. Perez-Padilla, D. de la Rosa-Zamboni, S. Ponce de Leon [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 680–689.
50. New aspects in the management of pneumonia / Е. Prina [et al.] // Critical Care. — 2016. — Vol. 20. — P. 267. DOI 10.1186/s13054-016-1442-y
51. Primary immunodeficiencies: 2009 update / L. D. Notarangelo, A. Fischer, R. S. Geha [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 124. — P. 1161–1178.
52. Pooled human immunoglobulin therapy in critically ill patients with pandemic 2009 influenza A (H1N1) pneumonitis and immunoglobulin G2 subclass deficiency / C. L. Gordon, K. Langan, P. G. P. Charles [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2011. — first published online December 16, 2010. doi:10.1093/cid/ciq082; http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2010/12/16/cid.ciq082.full. Accessed January 4, 2011.
53. Association between severe pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection and immunoglobulin G(2) subclass deficiency / C. L. Gordon, P. D. Johnson, M. Permezel [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 50. — P. 672–678.
54. Cross-reactive neutralizing antibody against pandemic 2009 H1N1 influenza A virus in intravenous immunoglobulin preparations / D. K. Hong, A. H. Tremoulet, J. C. Burns [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2011. — Vol. 30. — P. 67–69.
55. Qiang Liu. The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy / Qiang Liu, Yuan-hong Zhou, Zhan-qiu Yang // Cellular & Molecular Immunology. — 2015. — Vol. 13. — P. 3–10. doi: 10.1038/cmi.2015.74; published online 20 July 2015.
56. Viral infection in patients with severe pneumonia requiring intensive care unit admission / S. H. Choi, S. B. Hong, G. B. Ko [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2012. — Vol. 186, № 4.— P. 325–332. doi: 10.1164/rccm.201112-2240OC. Epub 2012 Jun 14.
57.  Frequency of respiratory virus infections and next-generation analysis of influenza A/H1N1pdm09 dynamics in the lower respiratory tract of patients admitted to the ICU / A. Piralla, F. Rovida, A. Girello [et al.] // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 6. — P. e0178926.
58. Prevalence of respiratory viruses among adults, by season, age, respiratory tract region and type of medical unit in Paris, France, from 2011 to 2016. / B. Visseaux, C. Burdet, G. Voiriot [et al.] // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 7. — P. e0180888.
59. Viral-bacterial coinfection affects the presentation and alters the prognosis of severe community-acquired pneumonia / G. Voiriot, B. Visseaux, J. Cohen [et al.] // Crit. Care. — 2016. — Vol. 20. — P. 375. https://doi.org/10.1186/s13054-016-1517-9 PMID: 27852281
60. Clinical practice of respiratory virus diagnostics in critically ill patients with a suspected pneumonia: A prospective observational study / F. van Someren GreÂve, D. S. Y. Ong, O. L. Cremer [et al.] // J. Clin. Virol. — 2016. — Vol. 83. — P. 37–42.
61. Walter J. M. Severe Respiratory Viral Infections: New Evidence and Changing Paradigms / J. M. Walter, R. G. Wunderink // Infect. Dis. Clin. North. Am. — 2017. — Vol. 31, № 3. — P. 455–474.
62. Severe varicella-zoster virus pneumonia: a multicenter cohort study / A. Mirouse, P. Vignon, P. Piron [et al.] // Crit. Care. — 2017. — Vol. 21, № 1. — P. 137. doi: 10.1186/s13054-017-1731-0
63. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock / A. Kumar, D. Roberts, K. E. Wood [et al.] // Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 34. — P. 1589–1596.
64.  The impact of timing of antibiotics on outcomes in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis / S. A. Sterling, W. R. Miller, J. Pryor [et al.] // Crit. Care Med. — 2015. — Vol. 43. — P. 1907–1915.
65. Macrolides and mortality in critically ill patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis / W.I. Sligl, L. Asadi, D. T. Eurich [et al.] // Crit. Care Med. — 2014. — Vol. 42. — P. 420–432.
66. Emmet O’Brien M. Update on the combination effect of macrolide antibiotics in community-acquired pneumonia / M. Emmet O’Brien, M. I. Restrepo, I. Martin-Loeches // Respir. Investig. — 2015. — Vol. 53, № 5. — P. 201–209.
67. Rello J. Precision medicine for the treatment of severe pneumonia in intensive care / J. Rello, A. Perez // Expert. Rev. Respir. Med. — 2016. — Vol. 10, № 3. — P. 297–316.
68.  Azithromycin use and outcomes in severe sepsis patients with and without pneumonia // M. Afshar, C. L. Foster, J. E. Layden, E. L. Burnham // J. Crit. Care. — 2016. — Vol. 32. — P. 120–125.
69. Lee J. H. Is β-Lactam Plus Macrolide More Effective than β-Lactam Plus Fluoroquinolone among Patients with Severe Community-Acquired Pneumonia?: a Systemic Review and Meta-Analysis / J. H. Lee, H. J. Kim, Y. H. Kim // J. Korean Med. Sci. — 2017. — Vol. 32, № 1. — P. 77–84.
70. Oral versus intravenous clarithromycin in moderate to severe community-acquired pneumonia: an observational study / N. Rae, A. Singanayagam, S. Schembri, J. D. Chalmers // Pneumonia (Nathan). — 2017, Feb. 5. — Vol. 9. — P. 2. doi: 10.1186/s41479-017-0025-2
71. Moxifloxacin monotherapy versus combination therapy in patients with severe community-acquired pneumonia evoked ARDS / T. Rahmel, S. Asmussen, J. Karlik [et al.] // BMC Anesthesiol. — 2017, Jun. 14. — Vol. 17, № 1. — P. 78. doi: 10.1186/s12871-017-0376-5
72. Differential Type I Interferon Signaling Is a Master Regulator of Susceptibility to Postinfluenza Bacterial Superinfection / K. M. Shepardson, K. Larson, R. V. Morton [et al.] // MBio. — 2016, May 3. — Vol. 7, № 3. — pii: e00506-16. doi: 10.1128/mBio.00506-16
73. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults / R. Pugh, C. Grant, R. P. Cooke, G. Dempsey // Cochrane Database Syst. Rev. — 2015, Aug. 24. — № 8. — P. CD007577. doi: 10.1002/14651858.CD007577. pub3. Review.
74. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis / K. M. Kaukonen, M. Bailey, D. Pilcher [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 372. — P. 1629–1638.
75. Predictors of severe sepsis among patients hospitalized for community-acquired pneumonia / B. Montull, R. Menendez, A. Torres [et al.] // PLoS One. — 2016. — Vol. 11. — P. e0145929.
76. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock / E. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 1368–1377.
77. A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators / D. C. Angus, A. E. Barnato, D. Bell [et al.] // Intensive Care Med. — 2015. — Vol. 41. — P. 1549–1560.
78. Russell J. A. Early goal-directed therapy: from discovery through enthusiasm to equipoise? / J. A. Russell, M. H. Moller, D. Annane // Intensive Care Med. — 2015. — Vol. 41. — P. 1676–1678.
79. Severe community-acquired pneumonia: timely management measures in the first 24 hours / J. Phua, N. C. Dean, Q. Guo [et al.] // Crit. Care. — 2016. — Vol. 20. — P. 237.
80. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure / J. P. Frat, A. W. Thille, A. Mercat [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 372. — P. 2185–2196.
81. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries / G. Bellani, J. G. Laffey, T. Pham [et al.] // JAMA. — 2016. — Vol. 15. —P. 788–800.
82. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome / The Acute Respiratory Distress Syndrome Network [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 1301–1308.
83. Timing of low tidal volume ventilation and intensive care unit mortality in acute respiratory distress syndrome. A prospective cohort study / D. M. Needham, T. Yang, V. D. Dinglas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2015. — Vol. 191. — P. 177–185.
84. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome / M. B. Amato, M. O. Meade, A. S. Slutsky [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 372. — P. 747–755.
85. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome / L. Papazian, J. M. Forel, A. Gacouin [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 1107–1116.
86. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis / M. Briel, M. Meade, A. Mercat [et al.] // JAMA. — 2010. — Vol. 303. — P. 865–873.
87. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome / C. Guerin, J. Reignier, J. C. Richard [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2013. — Vol. 368. — P. 2159–2168.
88. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial / C.A. Blum, N. Nigro, M. Briel [et al.] // Lancet. — 2015. — Vol. 385. — P. 1511–1518.
89.  Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial / A. Torres, O. Sibila, M. Ferrer [et al.] // JAMA. — 2015. — Vol. 313. — P. 677–686.
90. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis / R. A. Siemieniuk, M. O. Meade, P. Alonso-Coello [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2015. — Vol. 163. — P. 519–528.
91. Adjunctive systemic corticosteroids for hospitalized community-acquired pneumonia: systematic review and meta-analysis 2015 update / N. Horita, T. Otsuka, S. Haranaga [et al.] // Sci. Rep. — 2015. — Vol. 5. — P. 14061.
92. Efficacy and safety of corticosteroids for community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis / Y. D. Wan, T. W. Sun, Z. Q. Liu [et al.] // Chest. — 2016. — Vol. 149. —P. 209–219.
93. Treatment with macrolides and glucocorticosteroids in severe community-acquired pneumonia: A post-hoc exploratory analysis of a randomized controlled trial / A. Ceccato, C. Cilloniz, O. T. Ranzani [et al.] // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 6. — P. e0178022. doi: 10.1371/journal.pone.0178022
94. Сorticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza / C. Rodrigo, J. Leonardi-Bee, J. Nguyen-Van-Tam, W.S. Lim // Cochrane Database Syst. Rev. — 2016, Mar. 7. — Vol. 3. — P. CD010406. doi: 10.1002/14651858.CD010406.pub2
95. Corticosteroid therapy in patients with primary viral pneumonia due to pandemic (H1N1) 2009 influenza / E. Diaz, I. Martin-Loeches, L. Canadell [et al.] // J. Infect. — 2012. — Vol. 64, № 3. — P. 311–318.
96. Adjuvant Corticosteroid Treatment in Adults With Influenza A (H7N9) Viral Pneumonia / B. Cao, H. Gao, B. Zhou [et al.] // Crit. Care Med. — 2016, Jun. — Vol. 44, № 6. — P. e318–28. doi: 10.1097/CCM.0000000000001616
97. Severe varicella-zoster virus pneumonia: a multicenter cohort study / A. Mirouse, P. Vignon, P. Piron [et al.] // Crit. Care. — 2017. — Vol. 21, № 1. — P. 137. doi: 10.1186/s13054-017-1731-0
98. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomised clinical trials / P. Mismetti, S. Laporte-Simitsidis, B. Tardy [et al.] // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 83. — P. 14–9.
99.  Surviving Sepsis Campaign: association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study / M.M. Levy, A. Rhodes, G.S. Phillips [et al.] // Crit. Care Med. — 2015. — Vol. 43. — P. 3–12.
100. Compliance with severe sepsis bundles and its effect on patient outcomes of severe community-acquired pneumonia in a limited resources country / Q. Guo, H. Y. Li, Y. M. Li [et al.] // Arch. Med. Sci. — 2014. — Vol. 10. — P. 970–978.
101. Improvement in process of care and outcome in patients requiring intensive care unit admission for community acquired pneumonia / H. Georges, C. Journaux, P. Devos [et al.] // BMC Infect. Dis. — 2013. — Vol. 13. — P. 196.
102. Reduction of mortality in community-acquired pneumonia after implementing standardized care bundles in the emergency department / M. Hortmann, H. J. Heppner, S. Popp [et al.] // Eur. J. Emerg. Med. — 2014. — Vol. 21. — P. 429–435.
103. British Thoracic Society community-acquired pneumonia care bundle: results of a national implementation project / W. S. Lim, C. Rodrigo, A. M. Turner [et al.], British Thoracic Society // Thorax. — 2016. — Vol. 71. — P. 288–290.
104. Impact of an electronic clinical decision support tool for emergency department patients with pneumonia / N. C. Dean, B. E. Jones, J. P. Jones [et al.] // Ann. Emerg. Med. — 2015. — Vol. 66. — P. 511–520.
105. Dean NC, Jones BE, Jones JP, et al. Impact of an electronic clinical decision support tool for emergency department patients with pneumonia. Ann Emerg Med. 2015;66:511–20.