Макрофаги — універсальні «клітини-аналітики» імунної системи
Джерелом диференціації макрофагів поряд із дендритними клітинами, моноцитами, нейтрофілами та гладкими клітинами є стовбурові гемопоетичні клітини кісткового мозку. Найважливіша роль макрофагів полягає у підтримці гомеостазу, включаючи ремоделювання тканин та фагоцитоз старіючих клітин. Макрофаги вважаються найбільш універсальними «клітинами-аналітиками» імунної системи, які залежно від їх анатомічного розміщення мають той чи інший функціональний фенотип — клітини Купфера гепатобіліарної системи, альвеолярні макрофаги в легенях, клітини Лангерганса в шкірі чи остеокласти, які беруть участь у резорбції кісткової тканини. Макрофаги синтезують про- і протизапальні цитокіни залежно від типу стимулів. Класично активовані макрофаги, а саме макрофаги М1, продукують прозапальні цитокіни, активні форми кисню та сполуки азоту, виявляючи потужну мікробоцидну дію шляхом залучення у відповідь Т-хелперів 1-го типу. Разом з тим альтернативна активація макрофагів М2 ініціює синтез протизапальних цитокінів, відіграючи вирішальну роль у регенерації тканин та загоєнні ран.
Визначення напрямку диференціації макрофагів М0 за вектором М1 внаслідок стимуляції агоністами (IFN-g, TLR) чи М2-опосередковане чітким контролем на рівні транскрипції та метаболізму. Так, поляризація в напрямку диференціації М1 зумовлена метаболічнім переходом у напрямку гліколізу зі зменшенням масштабів мітохондріального окисного фосфорилювання для синтезу ключових продуктів сигнального шляху М1, включаючи ацетил-коензим А, сукцинат та NO. На противагу цьому, активація шляху диференціації макрофагів М2 відрізняється зниженням рівня гліколізу, залежністю від окисного метаболізму, метаболізму заліза та окиснення жирних кислот для покриття енергетичних потреб. Зрушення рівноваги в напрямку шляху М1 поряд з активацією М2-шляху диференціації макрофагів окреслює запальний характер метаболічних процесів, що нерідко зумовлено прогресуванням атеросклерозу, запальних міопатій, нейропатій та хронічними захворюваннями нирок. Крім того, в оточенні пухлинних тканин певного типу макрофаги можуть спричиняти виникнення, прогресування та поширення пухлини — процеси, що опосередковані, зокрема, участю IFN-g, TNF-a та IL-6.
Шляхи ретроградної сигналізації мітохондрій до ядра (mitochondria-to-nucleus retrograde signaling — MtRS) сприяють адаптації клітин до стресу. Раніше повідомлялося, що Ca2+– і кальциневринзалежний MtRS індукують шлях диференціації макрофагів в остеокласти, які спричиняють резорбцію кісткової тканини. Однак механізми, за посередництвом яких макрофаги отримують відповідні сигнали та реагують на клітинний стрес, залишалися невідомими. У новому дослідженні, представленому науковими співробітниками кафедри біомедичних наук Пенсильванського університету (University of Pennsylvania), США, вперше продемонстровано, що дисфункція цитохром с-оксидази прямо впливає на активацію запальних шляхів клітинного метаболізму, фагоцитарну функцію та остеокластогенез. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Тhe FASEB Journal» 7 травня 2019 р.
Докази взаємозв’язку між дисфункцією мітохондрій та остеокластогенезом
У серії експериментальних досліджень автори роботи індукували мітохондріальний стрес у макрофагах шляхом нокдауну субодиниць IVi1 або Vb цитохром с-оксидази. За результатами спостережень встановлено, що незважаючи на погіршення активності цитохром с-оксидази внаслідок нокдауну зазначених субодиниць ферменту, клітини з неактивною IVi1-ізоформою цитохром с-оксидази більш інтенсивно продукували клітинні та мітохондріальні активні форми кисню на тлі підвищеного рівня гліколітичних процесів у клітинах. Водночас нокдаун IVi1-субодиниці цитохром с-оксидази призводив до індукції MtRS-факторів NF-κB, NFAT2 і C/EBPδ, а також запальних цитокінів, синтази оксиду азоту 2 (NOS 2), підвищення фагоцитарної активності, ініціюючи диференціацію в напрямку остеокластів при субоптимальних концентраціях RANK-L — мембранного протеїну, цитокіну з родини факторів некрозу пухлин.
На подальших етапах спостереження продемонстровано, що остеокластогенез у клітинах з нокдауном субодиниці IVi1 цитохром с-оксидази повністю реверсувався інгібітором цитокіну IL-6 LMT-28, при цьому функціональна активність фагоцитозу зберігалася на мінімальному рівні. Відповідно до результатів, отриманих на клітинних культурах, у первинних макрофагах MPV17 -/-, отриманих із кісткового мозку лабораторних тварин з модельованою мітохондріальною дисфункцією, також виявлено вищу схильність до диференціації в напрямку остеокластів.
Клінічні висновки медико-біологічного дослідження
Таким чином, результати проведеного дослідження демонструють, що мітохондріальна дисфункція є не лише джерелом енергетичного дисбалансу, але і прямим тригером стресової відповіді, що індукує зміщення рівноваги диференціації клітин у напрямку остеокластогенезу. Зважаючи на це, вектор майбутніх досліджень у цьому напрямку дослідники вбачають у вивченні спектра превентивних можливостей, спрямованих на підтримку функціональної активності мітохондрій, розглядаючи такий ракурс як можливу стратегію профілактики остеопорозу.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Angireddy R., Kazmi H.R., Srinivasan S. et al. (2019) Cytochrome c oxidase dysfunction enhances phagocytic function and osteoclast formation in macrophages. FASEB J., May 7. DOI: 10.1096/fj.201900010RR.
Наталія Савельєва-Кулик
