Онкогенез: история и современные взгляды
Более 4 тыс. лет назад врачи диагностировали опухолевые новообразования, констатируя при этом характерные свойства неопластических тканей — способность к разобщению, распространению и вторичной колонизации, или метастазированию. В настоящее время признано мнение о том, что излечение большинства видов опухолей возможно при условии установления диагноза прежде, чем опухолевые клетки распространились за пределы исходно трансформированной ткани. В оригинальном исследовании (Hanahan D., Weinberg R.A., 2011) документированы отличительные признаки неопластического процесса, определяющие несколько существенных характеристик опухолевых клеток — бессмертие, нестабильность генома, устойчивость к механизмам программируемой клеточной гибели, измененный метаболизм и способность к инвазии, или метастазированию.
Также рассмотрены несколько критических аспектов того, каким образом опухолевые клетки взаимодействуют со стромой — устойчивый ангиогенез, поддержание воспалительного процесса, уклонение от механизмов иммунореактивности организма, устойчивость к ингибированию роста и относительная автономность. В совокупности указанные отличительные признаки составляют критические элементы клеточной трансформации. Данная концепция сформировала основу представлений о значимых характеристиках опухолевого роста. Тем не менее среди указанных признаков единственным определяющим фактором, отличающим злокачественный опухолевый рост, является инвазия по меньшей мере одной клетки первичной опухоли сквозь базальную мембрану. Отмечают, что инвазия необходима, но недостаточна для развития метастазирования.
Метастазирование считается финальным проявлением эволюции опухолевой клетки на пути достижения автономии. С момента инициации злокачественного роста развитие опухолевых клеток продолжается. Неопластическая прогрессия знаменует процесс трансформации здоровой клетки в метастатическую раковую клетку. В клинических и экспериментальных наблюдениях показано, что опухолевые клетки приобретают злокачественные признаки, трансформируясь и проходя через доброкачественную фазу перед тем, как приобрести черты злокачественного роста. При рассмотрении на уровне организма, как правило, прослеживается последовательность прогрессирования онкогенеза.
До формирования онкогенных свойств клетки утрачивают способность к полной дифференцировке, блокированию контактов, межклеточной поддержки, все более отличаясь нестабильностью генома. Со временем подмножества опухолевых клеток приобретают способность проникать сквозь базальную мембрану и отделяться от первичной опухоли, перемещаясь и формируя метастазы. Известно, что трансформация может осуществляться в любом порядке, однако успешный переход к злокачественному росту требует приобретения всех неопластических черт. Подобно этому способность клеток завершить каскад метастатической трансформации требует приобретения определенных характеристик, которые сочетаются с признаками злокачественности.
Принципы метастазирования
В недавней работе научными сотрудниками Университета Алабамы в Бирмингеме (University of Alabama at Birmingham), США, и Онкологического центра Канзасского университета (University of Kansas Cancer Center), США, представлено четыре отличительных признака метастазирования на основании метаанализа более чем 10 тыс. научных исследований, посвященных данной тематике. По мнению авторов, четкая идентификация уникальных свойств метастатических раковых клеток могла сформировать концептуальную основу для пересмотра стратегий терапии при онкологических заболеваниях. Статья по материалам работы опубликована в издании «Cancer Research» 3 мая 2019 г.
Объясняя значимость выбора ракурса исследования, авторы акцентировали внимание на том, что метастазирование является основной причиной заболеваемости и смертности от рака. Указанный процесс включает сложное взаимодействие внутри популяции опухолевых клеток, а также взаимодействия между раковыми клетками и множеством факторов их микроокружения. Результатом является развитие близлежащей или отдаленной смежной вторичной опухолевой ткани. Для успешного распространения метастатические клетки приобретают свойства в дополнение к тем, которые необходимы для опухолевой трансформации. Наряду с этим исследователи подчеркнули, что неоднородность задействованных механизмов, многообразие направлений распространения клеток, избыточность молекулярных путей, которые могут быть использованы, а также способность вовлекаться в активность окружающих стромальных клеток чрезвычайно усложняет идентификацию процесса метастазирования. Тем не менее авторами обзора были выделены следующие четыре отличительных признака инициации указанного механизма: подвижность и инвазивность, способность модулировать вторичные локусы поражения и микроокружение, пластичность и способность к колонизации.
По мнению исследователей, верификация признаков метастазирования затруднена как гетерогенностью опухолевых клеток, так и множеством взаимодействий с другими молекулами и клетками на протяжении всего процесса опухолевого роста. Однако идентификация перечисленных черт предоставляет возможность для сосредоточения усилий на изучении аспектов метастазирования, что могло бы в будущем повысить эффективность терапии пациентов онкологического профиля. В целом же авторы выразили надежду на то, что уточнение характерных признаков метастазирования и объединение разнородных данных позволит сконцентрировать внимание на уязвимых мишенях, что в будущем могло бы стать основой научного поиска для разработки терапии онкологических заболеваний, в том числе на этапе метастазирования.
- Welch D.R., Hurst D.R. (2019) Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res., May 3. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0458.
Наталья Савельева-Кулик
