Биологическая основа нарушений нейроразвития
Различия клеточных и молекулярных механизмов, лежащие в основе патологии нейроразвития, являются одними из наиболее сложных и важных вопросов современной нейропсихиатрии. Указанные аспекты более чем актуальны для расстройств аутистического спектра и шизофрении, при которых фенотипическая экспрессия генетических факторов риска зависит от общего генетического фона и влияния условий окружающей среды. Подобные характеристики затрудняют проведение исследований на модельных организмах, ограничивая понимание первенства роли клеточного или молекулярного уровня.
Тем не менее известны отдельные нарушения нейроразвития с детально изученной генетической этиологией. Примером может служить синдром Вильямса, в основе которого — гемизиготные микроделеции около 26 генов 7-й хромосомы, что клинически проявляется рядом психоневрологических особенностей, включая гиперсоциальность, а также нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата. Однако, несмотря на известные генетические предикторы, клеточные и молекулярные изменения, лежащие в основе синдрома Вильямса, лишь начинают изучать.
В статье, представленной в издании «Nature Neuroscience» 22 апреля 2019 г., авторы предложили новое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе гиперсоциальности при синдроме Вильямса. В экспериментальном наблюдении на лабораторных животных исследователям Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology), США, удалось установить, что утрата одного из генов, ассоциированных с развитием модели состояния при синдроме Вильямса, приводит к истончению миелинового слоя аксонов. Кроме того, ученые показали возможность реверсии подобных изменений, активируя синтез миелина. Подобные результаты демонстрируют значимость исследования, поскольку нарушения миелинизации являются основой ряда других нарушений нейроразвития и заболеваний нервной системы, включая расстройства аутистического спектра и рассеянный склероз.
Нарушения миелинизации
Ранее было известно, что синдром Вильямса, обусловленный микроделецией одной из двух копий сегмента 7-й хромосомы, служит основой развития когнитивных нарушений, особенно при выполнении задач, требующих концентрации внимания, зрительных и моторных навыков. По указанным причинам дети с подобным расстройством нередко проявляют гиперактивность и с большей вероятностью испытывают фобии. В представленной работе исследователи сосредоточили внимание на изучении одного из 25 генов 7-й хромосомы, известном как Gtf2i. Учитывая данные клинических исследований, основанных на изучении меньшего подмножества удаленных генов, авторы провели параллель между геном Gtf2i и проявлениями гиперсоциальности, наблюдаемыми при синдроме Вильямса.
На примере моделированного синдрома у животных ученые разработали методику выключения активности указанного гена непосредственно в возбуждающих вставочных нейронах коры больших полушарий, гиппокампа и миндалевидного тела. В результате установлено, что такие животные демонстрировали повышенный уровень социальной активности, измеряемый по времени, затраченному ими на взаимодействие с другими особями. Наряду с этим у животных наблюдали моторные нарушения и беспокойство вне связи с взаимодействием с себе подобными.
Далее исследователи выполнили секвенирование РНК-мессенджера из коры головного мозга лабораторных мышей, чтобы изучить, в каких именно генах произошли изменения в результате делеции Gtf2i. Было известно, что Gtf2i кодирует фактор транскрипции, тем самым определяя экспрессию множества других генов. Ученые выявили, что около 70% генов со значительно сниженными уровнями экспрессии были вовлечены в процесс миелинизации. В дальнейшем установлено, что у животных сохранялось не более половины от нормального количества зрелых олигодендроцитов, ответственных за процессы миелинизации. Однако количество клеток-предшественников олигодендроцитов оставалось неизменным в сравнении с нормальными показателями, что позволило исследователям предположить развитие нарушений процессов созревания и дифференцировки олигодендроцитов в результате делеции Gtf2i.
Возможность обратного развития клинических симптомов состояния
Изучая морфофункциональные особенности тканей мозга, исследователи выявили, что слой миелина, окружающий аксоны переднего мозга, был значительно тоньше по сравнению с таковым у животных контрольной группы. Кроме того, сила электрических сигналов была меньше, что увеличивало длительность проведения импульса при делеции Gtf2i. Суммировав результаты наблюдений, ученые пришли к заключению, что описанные нарушения миелинизации изменяют функционирование нейронных сетей, ингибирующих социальную активность. Вместе с тем исследователи продемонстрировали возможность обратного развития подобных нарушений при применении препаратов, способствующие процессам миелинизации. Примером таких препаратов может служить фумарат клемастина, улучшающий миелинизацию нейронов головного и спинного мозга, в настоящее время проходящий клинические исследования на предмет возможности применения у пациентов с рассеянным склерозом.
Подводя итоги, исследователи отметили, что результаты наблюдений, несмотря на экспериментальную основу проекта, могут быть экстраполированы также на понимание патогенетических основ расстройств аутистического спектра и других нарушений нейроразвития, поскольку для указанных состояний улучшение миелинизации может считаться основным фактором терапии.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Massachusetts Institute of Technology (2019) Neuroscientists reverse some behavioral symptoms of Williams syndrome: Mouse study yields insights into the rare condition, may shed light on other neurological disorders. ScienceDaily, Apr. 22.
- Osso L.A., Chan J.R. (2019) A surprising role for myelin in Williams syndrome. Nat. Neurosci., Apr. 22. 22: 681–683. DOI: 10.1038/s41593-019-0368-5.
Наталья Савельева-Кулик
