Протеин-предшественник β-амилоида: ключевое звено патогенеза
Известно, что амилоидные бляшки, один из патогистологических признаков болезни Альцгеймера, в основном представлены β-амилоидными пептидами. В свою очередь, β-амилоидные пептиды являются продуктами протеолиза белка-предшественника β-амилоида — интегрального мембранного протеина с одним трансмембранным доменом. Учитывая патогенетическую взаимосвязь с развитием болезни Альцгеймера, ранее были детально изучены структурно-функциональные особенности белка-предшественника β-амилоида. Тем не менее оставались неясными нюансы распределения указанного протеина в различных компартментах субклеточных мембран, а также его непосредственные функции в нейронах.
В совместной работе ученых Института мозга Флоридского Атлантического университета (Brain Institute, Florida Atlantic University), США, и Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center), США, осуществлен поиск вероятных объяснений фундаментального вопроса о патогенезе болезни Альцгеймера: «Является ли белок-предшественник β-амилоида триггером развития болезни Альцгеймера или же просто сопутствующим фактором?». Результаты исследования опубликованы в издании «Neurobiology of Disease» 15 марта 2019 г.
Взаимодействия белка-предшественника β-амилоида и холестерина мембран
Ранее были получены доказательства того, что мутации, выявляемые в белке-предшественнике β-амилоида, ассоциированы с редкими случаями семейной болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на достаточный объем информации о механизмах трансформации этого протеина в амилоидные бляшки, его нативная роль в функционировании нервных клеток оставалась неопределенной. Наряду с этим было известно, что в случае более распространенной спорадической формы болезни Альцгеймера наиболее значимым генетическим фактором риска выступает протеин, участвующий в транспорте холестерина, в отличие от белка-предшественника β-амилоида. Более того, различные клинические исследования по изучению терапевтических возможностей при болезни Альцгеймера на основе минимизации образования амилоидных бляшек оказались безуспешными.
В ходе нового исследования ученые генетически трансформировали последовательность взаимодействий между мембранным холестерином и белком-предшественником β-амилоида. В результате подобной манипуляции установлено, что модуляция взаимодействия указанных факторов не только изменяет особенности транспорта белка-предшественника β-амилоида, но также нарушает распределение холестерина на поверхности нейронов. Так, в нейронных сетях с измененным распределением холестерина наблюдались признаки отека синаптических терминалей, фрагментация аксонов и другие ранние признаки нейродегенерации.
Одними из наиболее показательных результатов исследования стали данные о возрастании синаптического поверхностного уровня белка-предшественника β-амилоида за счет снижения уровня холестерина в мембране — феномена, предполагающего связывание холестерина β-амилоидным белком-предшественником. При этом показано, что мутации сайтов связывания не только снижали уровень поверхностной фракции белка-предшественника β-амилоида и содержание холестерина в мембране с преобладанием негативных фракций, но также повышали синаптическую уязвимость к умеренному дисбалансу уровня мембранного холестерина. В целом полученные результаты продемонстрировали взаимную модуляцию уровней белка-предшественника β-амилоида и холестерина в мембранах синаптических терминалей.
Новое понимание роли белка-предшественника β-амилоида
Таким образом, предложено объяснение специфической взаимосвязи между белком-предшественником β-амилоида и холестерином синаптических клеточных мембран, которые являются непосредственными точками контакта между нейронами и биологической основой когнитивных функций. На этом основании исследователи пришли к выводу, что белок-предшественник β-амилоида может выступать одним из многих факторов, частично способствующих дефициту холестерина нейронных мембран. Учитывая значимую роль холестерина во множестве аспектов нейронного функционирования, исследователи предложили новую теорию о роли белка-предшественника β-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- DelBove C.E., Strothman C.E., Lazarenko R.M. et al. (2019) Reciprocal modulation between amyloid precursor protein and synaptic membrane cholesterol revealed by live cell imaging. Neurobiol. Dis., 127: 449–461. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.03.009.
Наталья Савельева-Кулик
