Аутоиммунные заболевания и гендерные различия
Несмотря на то что аутоиммунные заболевания относятся к редким нозологическим формам, их распространенность среди пациентов с общетерапевтической патологией составляет 20–25%. Известно, что аутоиммунные заболевания встречаются у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин. Примером может служить системная красная волчанка, распространенность которой у женщин выше по сравнению с мужчинами в 9 раз. Подобные наблюдения долгое время оставались необъяснимыми, несмотря на наличие множества свидетельств об особой предрасположенности женщин к аутоиммунным процессам, что подтверждалось высоким уровнем активации множества провоспалительных регуляторных генов даже у здоровых женщин.
Предыдущие исследования причин подобного дисбаланса были сосредоточены преимущественно на изучении влияния половых гормонов. Однако подобные гипотезы не получили должного обоснования, учитывая то, что развитие аутоиммунных процессов в женском организме наблюдается в равной степени во все возрастные периоды. Таким образом, исследование причин развития аутоиммунных реакций по-прежнему сохраняло свою актуальность. В недавней работе, представленной учеными Мичиганского университета (University of Michigan), США, был идентифицирован предполагаемый кофактор транскрипции VGLL3 как потенциальный иммунорегуляторный фактор в организме женщин. Установлено, что VGLL3 в наибольшей степени распространен в эпидермисе женщин по сравнению с мужчинами, демонстрируя при этом специфическую для женщин интрануклеарную локализацию, что указывает на его роль в регуляции транскрипции с учетом пола. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «JCI Insight» 18 апреля 2019 г.
Дизайн и результаты исследования
Планируя дизайн исследования, ученые исходили из данных о том, что человеческий и мышиный кофактор транскрипции VGLL3 имеет до 87% сходных гомологичных последовательностей, включая идентичный предполагаемый домен кофактора транскрипции. Эти особенности объясняли сходство физиологических механизмов, наблюдаемых в популяции людей и животных. Так, например, у мышей-самок регистрировались в 2,8 раза более высокие уровни экспрессии кофактора VGLL3 по сравнению с особями животных мужского пола (р=0,053), что указывало на сохраняющуюся гендерную динамику. На основании этого и для изучения этиологической роли эпидермального VGLL3 в инициации аутоиммунного процесса ученые провели генетическую модификацию трансгенных мышей, в организме которых отмечалась сверхэкспрессия эпидермального кофактора VGLL3 под контролем промотора кератина 5.
На последующем этапе в серии экспериментальных наблюдений in vitro было показано, что генетический нокдаун локуса VGLL3 снижал экспрессию отдельных женских иммунных транскриптов, включая активирующий В-клетки фактор (B cell-activating factor — BAFF, также известный как TNFSF13B), который представляет собой мишень единственной в настоящее время одобренной биологической терапии для пациентов с системной красной волчанкой. В то же время продемонстрировано, что в культурах эпидермальных клеток, взятых у мужчин с подтвержденным диагнозом системной красной волчанки, наблюдалась потеря специфической для пола регуляции VGLL3 с проявлениями активного регуляторного влияния указанного фактора наряду с внутриядерной локализацией VGLL3 в клетках воспаленной кожи. Полученные данные, по словам авторов, могут свидетельствовать о том, что кофактор транскрипции VGLL3 может выступать ключевым регуляторным звеном центральных механизмов, осуществляющих координацию иммунореактивности и развития аутоиммунных реакций. Однако предложенная гипотеза требует основательного изучения в будущих исследованиях.
Выводы и клинический комментарий
Комментируя работу, авторы отметили, что эпидермальный фактор VGLL3, по-видимому, является ведущим регулятором генов, выступающих значимым триггером аутоиммунных процессов, которые чаще встречаются у женщин, но не регулируются половыми гормонами. При этом результаты исследования ярко продемонстрировали, что сверхэкспрессия VGLL3 в коже трансгенных мышей сама по себе достаточна для проявления фенотипа, имеющего поразительное сходство с системной красной волчанкой, включая кожную сыпь и повреждение почек. По-прежнему неизвестны триггеры, располагающие способностью вызвать дополнительную активацию VGLL3. Однако наблюдения данного исследования позволили точно установить, что активация регуляторного пути VGLL3 является центральным звеном патогенеза аутоиммунного процесса при системной красной волчанке вне зависимости от гендерной принадлежности.
Резюмируя итоги исследования, ученые заострили внимание на том, что множество современных методов лечения системной красной волчанки, включая применение кортикостероидов, несут в себе неизбежный риск развития неблагоприятных побочных эффектов. Поэтому поиск ключевых факторов регуляторного пути VGLL3 может стать приоритетным направлением исследований и разработки новых потенциально более безопасных методов лечения, которые могли бы принести пользу пациентам обоих полов.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Billi A.C., Gharaee-Kermani M., Fullmer J. et al. (2019) The female-biased factor VGLL3 drives cutaneous and systemic autoimmunity. JCI Insight, Apr. 18. DOI: 10.1172/jci.insight.127291.
Наталья Савельева-Кулик
