Патогенетические аспекты идиопатических и спорадических форм болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона — одно из наиболее распространенных хронических нейродегенеративных заболеваний экстрапирамидной системы, характерное для лиц старшей возрастной группы. Однако известные ныне возможности терапии по-прежнему ограничены симптоматическими методами лечения, патогенез заболевания также изучен недостаточно. Более 10 лет назад впервые была описана предполагаемая роль лейцинобогащенной киназы -2 (LRRK2) в развитии болезни Паркинсона. С тех пор указанный фактор занял ведущую позицию в исследованиях, сосредоточенных не только на изучении молекулярных основ патогенеза заболевания, но и в поиске возможных путей терапевтического вмешательства.
Известно, что мутации в гене PARK8/LRRK2 являются этиологическим фактором аутосомно-доминантного типа заболевания. Кроме того, мутации локуса LRRK2 определяют развитие спорадических форм патологии, при которых клиническая картина заболевания сходна с таковой при идиопатических случаях болезни Паркинсона, тем самым подтверждая единство патогенеза между спорадическими и наследственными формами нозологии.
Таким образом, получены доказательства того, что гиперактивность киназы LRRK2, индуцированная патогенными мутациями, лежит в основе нейротоксичности и последующих нейродегенеративных изменений. В дальнейших исследованиях указанный факт был взят за основу разработки ингибиторов киназы LRRK2 в качестве терапевтических средств. К настоящему времени в экспериментальном формате представлены отдельные специфические низкомолекулярные ингибиторы LRRK2, обладающие, по мнению исследователей-разработчиков, высоким терапевтическим потенциалом. Однако большая часть заявленных экспериментальных соединений выступают конкурентными факторами по отношению к аденозинтрифосфату, проявляя при этом нежелательные побочные эффекты в сочетании с неясным клиническим исходом.
В недавнем исследовании международной группы ученых, включая представителей Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai), США, Университета Страны Басков (University of the Basque Country), Испания, а также Отдела фундаментальной нейробиологии Фонда биомедицинских исследований Афинской академии (Division of Basic Neurosciences, Biomedical Research Foundation of the Academy of Athens), Греция, были представлены результаты разработки альтернативного типа ингибиторов киназы LRRK2. Статья опубликована в издании «Cell Research» 11 марта 2019 г.
Витамин В12 как ингибитор ключевого фермента: терапевтическая значимость
В ходе исследования авторами был идентифицирован 5′-дезоксиаденозилкобаламин — одна из физиологических форм цианокобаламина — в качестве аллостерического ингибитора смешанного типа активности LRRK2. В серии многочисленных экспериментов показано, что 5′-дезоксиаденозилкобаламин непосредственно инактивирует киназу LRRK2, что приводит к изменениям конформации белка и связывания аденозинтрифосфата в LRRK2. При проведении анализа гомологичной киназы LRRK2 выявлены сайты взаимодействия изучаемого фермента с 5′-дезоксиаденозилкобаламином. Кроме того, получены доказательства того, что 5′-дезоксиаденозилкобаламин модулирует активность киназы LRRK2, нарушая процессы димеризации.
По результатам дальнейших наблюдений продемонстрировано, что применение 5′-дезоксиаденозилкобаламина ингибирует активность киназы LRRK2 в культивируемых клетках и ткани мозга, предотвращая, таким образом, развитие нейротоксических эффектов в культивируемых клеточных линиях нейронов, полученных от лабораторных грызунов, а также в различных генетически модифицированных моделях, используемых для изучения этого заболевания. Кроме того, применение 5′-дезоксиаденозилкобаламина смягчало проявления клеточной нестабильности при нарушениях баланса дофамина, обусловленных генетическим вариантом патологического состояния, моделированного у лабораторных мышей.
Основываясь на этом, авторы пришли к заключению о том, что полученные данные трансформируют прежнее понимание физиологической роли витамина В12. С указанных позиций биологическая значимость цианокобаламина связана с модуляцией активности киназы LRRK2. При этом четкое понимание связанных с данным механизмом биохимических процессов раскрывает надежный плацдарм разработки новых препаратов для пациентов с болезнью Паркинсона, обусловленной патогенными вариантами фермента LRRK2.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Schaffner A., Li X., Gomez-Llorente Y. et al. (2019) Vitamin B12 modulates Parkinson’s disease LRRK2 kinase activity through allosteric regulation and confers neuroprotection. Cell Res., 29 (4): 313–329.
- University of the Basque Country (2019) Vitamin B12 is identified as the inhibitor of a key enzyme in hereditary Parkinson’s disease. ScienceDaily, Apr. 4.
Наталья Савельева-Кулик
