Глиомы у детей
Диффузная внутренняя глиома Варолиевого моста — злокачественная инкурабельная опухоль головного мозга, занимающая одну из основных позиций среди причин смертности от онкологических заболеваний мозга у детей. До настоящего времени ни один из разработанных препаратов не показал своей эффективности при данной патологии, несмотря на более чем 250 проведенных клинических испытаний.
В ряде исследований по секвенированию экзома — идентификации аминокислотной последовательности всех белок-кодирующих генов в геноме — были описаны факторы онкогенеза диффузных внутренних глиом моста, представляющие наиболее значимые мутации в гистоне H3 и приводящие к замене лизина-27 на метионин (H3K27M) более чем в 80% опухолей указанного типа. Новые данные во многом облегчили разработку доклинических моделей подобного типа опухолей в экспериментах с лабораторными животными. Тем не менее описания мутации H3K27M все еще недостаточно точны, что предполагает необходимость продолжения поиска уязвимых зон указанных опухолей.
В одном из доклинических экспериментальных исследований описано новое молекулярное соединение — ингибитор менина, или препарат MI-2 , показавший терапевтическую эффективность в отношении данного типа злокачественных новообразований в модели заболевания у лабораторных животных. В то же время параллельными исследованиями на моделях ксенотрансплантата глиомы взрослых пациентов продемонстрированы противоопухолевые эффекты структурного аналога препарата MI-2 ( MI-2-2). При этом вопрос об идентичности механизма действия препарата MI-2 в различных молекулярно отличных подтипах глиомы, таких как диффузная внутренняя глиома моста и глиома взрослых, оставался открытым.
В новой работе ученым Университета Рокфеллера (Rockefeller University), США, удалось охарактеризовать механизм действия соединения MI-2. По результатам исследования установлено, что влияние указанного препарата связано с изменением клеточного метаболизма холестерола. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Proceedings of the National Academy of Sciences» 28 марта 2019 г.
Таргетирование опухолей
Локализация диффузных внутренних глиом моста определяет почти абсолютную невозможность оперативного вмешательства, поскольку предполагает высокий риск мгновенного летального повреждения структур мозга. В качестве симптоматического лечения при данном виде опухолей применяется лучевая терапия. Однако неуклонное прогрессирование опухолевого роста определяет крайне низкую выживаемость пациентов — средняя выживаемость составляет менее 1 года. Ранее выявлена эффективность применения соединения MI-2 в терапии при лейкемии. В частности, продемонстрировано, что препарат, взаимодействует с менином — белком, регулирующим экспрессию генов. Поэтому, используя химическое соединение в моделях глиом, исследователи предполагали аналогичный механизм его влияния. Таким образом, исходная гипотеза состояла в том, что препарат блокирует экспрессию генов, взаимодействуя с менином.
Однако в ходе дальнейших исследований подобные предположения не оправдались. Так, при генетической делеции менина из клеток глиомы опухолевая ткань по-прежнему сохраняла чувствительность к MI-2. Это указывало на отличия в механизме его влияния при глиомах в сравнении с экспериментами при изучении лейкозов. Затем ученые выявили, что в клетках глиомы, подвергшихся воздействию MI-2, развивались нарушения здорового баланса уровня холестерола, что приводило к их быстрой гибели. Указанные наблюдения позволили авторам предположить, что механизм влияния MI-2 в отношении глиом обусловлен истощением внутриклеточного нутриентного состава. В конечном итоге исследователи установили, что MI-2 напрямую ингибирует ланостеролсинтазу — фермент, участвующий в выработке холестерина. Кроме того, ученые выявили, что, разрушая опухолевые ткани глиомы, препарат не затрагивает здоровые клетки мозга. Этот вывод согласуется с наблюдениями других исследований, демонстрирующих, что отдельные виды опухолей проявляют особую уязвимость к нарушениям обмена холестерола.
Разработка новых препаратов
Таким образом, результаты нового исследования вносят свой вклад в непрерывно расширяющийся объем данных, указывающих на роль холестеринового обмена в качестве звена терапевтических вмешательств при онкологических заболеваниях. Перспективу дальнейших изысканий в данном направлении ученые видят в поиске способов разработки соединений, целенаправленно снижающих уровень холестерина в опухолевых тканях. Известно, что мишенью воздействия отдельных препаратов, изначально предназначенных для терапии пациентов с гиперхолестеринемией, была ланостеролсинтаза. Однако указанные препараты прежде не рассматривались в качестве потенциальной противоопухолевой терапии. По мнению ученых, основной вопрос дальнейших исследований также может быть связан с трансформацией известных препаратов таким образом, чтобы действующие вещества преодолевали гематоэнцефалический барьер.
Резюмируя итоги, авторы отметили, что в более широком смысле проведенное исследование подчеркивает важность знания не только о том, что известный препарат эффективен, но и о том, каким образом достигается этот эффект. В данном случае описание того, что MI-2 блокирует ланостеролсинтазу, позволило понять, что опухолевые ткани глиом чувствительны к нарушениям обмена холестерина.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Phillips R.E., Yang Y., Smith R.C. et al. (2019) Target identification reveals lanosterol synthase as a vulnerability in glioma. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Mar. 28. DOI: 10.1073/pnas.1820989116.
- Rockefeller University (2019) New hope for treating childhood brain cancer. ScienceDaily, Apr. 4.
Наталья Савельева-Кулик
