Генетические основы миотонических дистрофий
Миотоническая дистрофия 1-го типа — мультисистемное инкурабельное нервно-мышечное расстройство, обусловленное экспансией повтора тринуклеотидной последовательности цитозин – тимин – гуанин в локусах хромосом 19 и 3 и соответствующими аномалиями транскрипции. Расширение повторов РНК секвестрирует регуляторные белки, такие как MBNL1 (muscleblind-like protein-1), вызывающие, в свою очередь, дефекты сплайсинга пре-мРНК. Ранее отдельными исследователями были описаны возможности терапии данной патологии, связанные с применением антисмысловых олигонуклеотидов на основе технологии CRISPR и малых молекул, нацеленных на РНК.
В работе, опубликованной в издании «Proceedings of the National Academy of Sciences» 29 марта 2019 г., ученые Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute), США, сообщили о создании нового препарата, нацеленного на измененные участки РНК и таким образом потенциально устраняющего молекулярные патологические изменения. В экспериментальном исследовании миотонической дистрофии 1-го типа, моделированной у животных, а также при изучении клеточных линий in vitro было показано, что применение препарата улучшало функциональность мышц без параллельного развития видимых побочных эффектов. Проведение клинических исследований с использованием нового препарата требует большего числа сведений и доказательств о его безопасности. Тем не менее уже первые данные о применении новой терапии достаточно обнадеживают. «Полученные результаты показывают, что наша технология может быть использована в терапии миотонической дистрофии 1-го типа и подобных ей наследственных заболеваний, исключая развитие нежелательных побочных эффектов», — отметил Мэттью Д. Дисней (Matthew D. Disney), руководитель научного проекта, профессор химии Исследовательского института Скриппса.
Суть нового метода РНК-терапии
По данным статистических оценок, миотоническая дистрофия 1-го типа является одной из наиболее распространенных форм заболевания с частотой 1:8000 человек. Однако результаты генетических исследований показывают, что реальные цифры более чем в три раза превышают показатели, основанные на клинической диагностике, — около 1 на 2500 человек. Клинические симптомы этого наследственного заболевания дебютируют, как правило, в подростковом или раннем юношеском возрасте, коррелируя с накоплением генетических изменений и характеризуясь сочетанием миотонического, миопатического синдромов и внемышечных нарушений. Степень тяжести и скорость прогрессирования заболевания обусловлены констелляцией многих факторов, включая характер генетического дефекта.
Количество повторов последовательности цитозин — тимин — гуанин (CTG) в локусе гена, кодирующего синтез миотонинпротеинкиназы, определяет тяжесть заболевания. В норме число повторов данной последовательности составляет 5–37, однако при миотонической дистрофии 1-го типа может достигать нескольких тысяч. Так, при числе повторов более 1 тыс. степень поражения структур центральной нервной системы значительно возрастает. Скопления токсичных белков вызывают дальнейшие генетические дефекты, приводящие к мышечной слабости и другим симптомам.
Механизм действия нового препарата, разработанного исследовательской группой, основан на распознавании токсичных повторов РНК с последующей деградацией искаженных транскриптов гена. Примечательно, что у животных, у которых применяли указанный препарат, здоровая версия генетического транскрипта оставалась неповрежденной. Аналогичные результаты отмечались и при сопоставлении эффектов, наблюдаемых при изучении клеточных линий мышечных волокон in vitro. Представленный препарат был синтезирован путем сочетания РНК-связывающей молекулы с соединением, известным как блеомицин, участвующим в расщеплении нуклеиновых кислот. По результатам гистологического анализа тканей установлено, что применение препарата устраняло более 98% генетических дефектов без каких-либо явных побочных эффектов.
В заключение авторы отметили, что разработка низкомолекулярных соединений, позволяющих целенаправленно и эффективно модулировать функцию РНК, можно рассматривать как потенциальную стратегию терапии пациентов с миотоническими дистрофиями в будущем.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Angelbello A.J., Rzuczek S.G., Mckee K.K. et al. (2019) Precise small-molecule cleavage of an r(CUG) repeat expansion in a myotonic dystrophy mouse model. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Mar. 29. DOI: 10.1073/pnas.1901484116.
- Scripps Research Institute (2019) New therapy targets cause of adult-onset muscular dystrophy: Animal study shows no off-target effects of RNA-based therapy. ScienceDaily, Apr. 1.
Наталья Савельева-Кулик
