Ревертантный мозаицизм как форма генной терапии
Ревертантный, или обратный, мозаицизм — феномен, при котором фенотипические проявления генетических мутаций устраняются соматическими изменениями в организме. Исходя из этого, данное явление представляет собой форму естественной генной терапии. В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками Высшей медицинской школы Университета Хоккайдо (Hokkaido University Graduate School of Medicine), Япония, установлено, что патогенные генетические мутации, вызывающие развитие лорикриновой кератодермии, могут подвергаться естественной элиминации в отдельных участках кожного покрова таких пациентов по мере старения организма. Результаты исследования демонстрируют первые доказательства ревертантного мозаицизма при аутосомно-доминантной форме ихтиоза, вызванной мутациями гена LOR 1q21.3. Наблюдаемый процесс, по мнению авторов, может рассматриваться в качестве одной из форм естественной генной терапии. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Life Science Alliance» 4 февраля 2019 г.
Врожденные ихтиозы
Среди множества клинических форм ихтиозов выделяют аутосомно-доминантные (вульгарный ихтиоз, буллезная ихтиозиформная эритродермия) и аутосомно-рецессивные типы (ихтиозиформная эритродермия, ламеллярный ихтиоз, сидром Рефсума, синдром Шегрена — Ларссона: рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой). Известно, что основой развития ихтиозов, прежде всего, являются аномалии формирования эктодермы. Нарушения процессов терминальной клеточной дифференцировки эпидермиса обусловлены мутациями или нарушениями экспрессии генов, кодирующих различные типы кератинов, а также других маркеров дифференцировки — структурных протеинов клеточной оболочки (лорикрин, инволюкрин), промежуточного фрагмент-ассоциированного протеина профилагрина, а также ферментов, принимающих участие в кератинизации, в частности трансглутаминазы. Доказано, что в пределах одного гена может формироваться несколько участков мутаций, а возможность вовлечения разнонаправленных генов объясняет широту спектра клинических проявлений врожденных ихтиозов.
До настоящего времени методы фундаментальной терапии для предотвращения клинических проявлений генетических аномалий не разработаны. Это сопряжено с трудностями элиминации отдельных генетических мутаций в каждой из пораженных клеток. Примером подобных заболеваний может служить лорикриновая кератодермия, этиологическим фактором развития которой выступает генетическая мутация лорикрина — одного из белков эпидермальной дифференцировки. Возможности современной терапии заболевания ограничены лишь симптоматическими методами.
Обратный мозаицизм и соматические рекомбинации
В ходе исследования клиницисты наблюдали за состоянием пациентов с подтвержденным диагнозом лорикриновой кератодермии, оценивая эпидермальные изменения в течение длительного периода. В ходе наблюдения наряду с наличием измененных участков кожи у пациентов также были зафиксированы очаги неизмененных тканей. Проведено гистологическое исследование тканей, при этом ДНК клеток дермы и эпидермиса были оценены на предмет наличия в них мутаций лорикрина. По результатам исследования установлено, что внешне неизмененные участки кожи фактически соответствовали нормальным характеристикам тканей данного типа, при этом мутации лорикрина отсутствовали.
Детальный анализ последовательностей ДНК подтвердил элиминацию исходных мутаций вследствие соматической рекомбинации — типа рекомбинации ДНК в результате обмена цепей ДНК, содержащих сходные последовательности. Кроме того, были получены доказательства того, что локализация очагов нормальных тканей сохранялась в течение нескольких лет. Основываясь на этом, исследователи пришли к выводу об элиминации генетических мутаций на уровне стволовых клеток, являющихся источником обновления эпидермиса. Также установлено, что клетки с нормальным лорикрином обладали более высоким митотическим потенциалом и с большей вероятностью формировали колонии по сравнению с клетками, несущими мутантный лорикрин. Описанное преимущество могло бы также объяснять причину, по которой нормальные клетки стали преобладать в отдельных участках кожного покрова.
Клинический комментарий
В заключение авторы клинического наблюдения отметили, что, учитывая новые данные, следующим шагом в изучении лорикриновой кератодермии должно стать выяснение механизма соматической рекомбинации, происходящей в эпидермальных клетках. Детальное понимание этого процесса могло бы стать основой последующей разработки метода его искусственной индукции, а значит — привести к описанию нового метода терапии не только лорикриновой кератодермии, но и, возможно, других генетических заболеваний со сходными генетическими механизмами.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Hokkaido University (2019) Natural gene therapy for intractable skin disease discovered. ScienceDaily, Apr. 1.
- Suzuki S., Nomura T., Miyauchi T. et al. (2019) Somatic recombination underlies frequent revertant mosaicism in loricrin keratoderma. Life Sci. Alliance, Feb. 4. DOI: 10.26508/lsa.201800284.
Наталья Савельева-Кулик
