Когнитивные процессы, нейродегенерация и нарушения сна
Расшифровка физиологических основ сна по-прежнему остается одним из актуальных вопросов нейробиологии. Достаточный и полноценный сон имеет решающее значение для механизмов консолидации памяти и слаженности метаболизма в целом, тогда как нарушения сна формируют основу искажения когнитивных процессов и предпосылок к развитию судорожного синдрома. Наряду с этим многочисленные данные, указывающие на взаимосвязь между нарушениями сна и развитием болезни Альцгеймера, послужили причиной активного исследовательского поиска в изучении механизмов физиологического сна, а также признаков нейродегенеративного процесса.
Патоморфологически развитие болезни Альцгеймера характеризуется формированием внеклеточных амилоидных бляшек и внутриклеточных скоплений гиперфосфорилированного тау-протеина в аксонах, дендритах и клеточных телах, что создает основу прогрессирующего когнитивного дефицита. Нарушения сна являются распространенным клиническим симптомом у пациентов с болезнью Альцгеймера как на доклинической, так и на поздней стадиях заболевания. Ранее было установлено наличие взаимосвязи между более высоким содержанием β-амилоида и тау-протеина с нарушениями структуры и продолжительности сна.
В новой работе учеными Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), США, и Массачусетского госпиталя общего профиля (Massachusetts General Hospital), США, представлен обзор патофизиологических факторов, объединяющих нарушения сна с развитием болезни Альцгеймера. По мнению авторов, лучшее понимание этого ракурса взаимосвязи могло бы расширить потенциал диагностики и терапии не только болезни Альцгеймера, но и других нейродегенеративных заболеваний. Материалы исследования были опубликованы онлайн в издании «Journal of Neurophysiology» 13 марта 2019 г.
Нарушения сна, β-амилоид и тау-протеин
В настоящее время изучение механизмов развития болезни Альцгеймера в целом сфокусировано на характеристиках и активности двух основных протеинов — β-амилоида и тау-протеина. Известно, что патоморфологические и функциональные изменения, характеризующие начало нейродегенеративного процесса, проявляются ранее чем за 10 лет до манифестации первых клинических симптомов заболевания. На ранних этапах патогенеза амилоидные бляшки формируются в результате агрегации нерастворимого β-амилоида. Ранее проведенными исследованиями была установлена взаимосвязь между сокращением физиологической продолжительности ночного сна и возрастанием уровня β-амилоида в ликворе у здоровых людей среднего возраста, а также пожилых лиц.
Так, например, описано значительное повышение концентрации β-амилоида в тканях гиппокампа и таламуса лишь после одной бессонной ночи у здоровых взрослых. Кроме того, в исследованиях на животных продемонстрировано достоверное возрастание уровня провоспалительных факторов — в частности интерлейкина-6 и С-реактивного белка — в тканях гиппокампа. Таким образом, ассоциация между маркерами воспаления в гиппокампе и нарушениями процессов обучения и памяти позволила выявить еще один путь, объединяющий нарушения сна с каскадом нейровоспалительных реакций, играющих важную роль в патогенезе и прогрессировании когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера.
При проведении сравнительной оценки было показано, что наивысшие уровни β-амилоида в ликворе отмечаются перед сном, а наиболее низкие — после пробуждения. Это позволило предположить модуляцию клиренса β-амилоида во время сна, несмотря на то, что специфика механизма наблюдаемых явлений оставалась неясной. Отдельными исследователями в ходе анализа механизмов, лежащих в основе цикла сон — бодрствование, было предложено описание взаимосвязи между глимфатическим клиренсом β-амилоида и циркадными ритмами организма. В то же время в параллельных исследованиях было документировано наблюдение о модулирующем влиянии анестезии на уровень β-амилоида, что подразумевало независимость глимфатического клиренса β-амилоида от характера циркадных ритмов и регуляцию его непосредственно на основе цикла сон — бодрствование.
В дальнейшем установлено, что причиной возрастания уровня β-амилоида в ликворе на 10–30% служат искажения нормальной медленноволновой электрической активности в период ортодоксального сна. Данный тезис стал решающим звеном в формировании актуальных теоретических представлений о том, как сон модулирует уровни β-амилоида. Также взаимосвязь между нарушениями медленноволновой электрической активности и клиренсом β-амилоида указала на потенциальную мишень терапии — пролонгирование фазы медленноволновой электрической активности для повышения клиренса β-амилоида. Тем не менее временные параметры нарушений сна, индуцирующие запуск нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера, все еще недостаточно ясны. Это ограничивает возможности исследований в ракурсе адекватного планирования дизайна клинических испытаний и потенциальной терапии, несмотря на подтверждение значимости сна в непрерывности обменных процессов, а также его нарушений в качестве ключевого посредника в развитии болезни Альцгеймера.
В то время как предыдущие работы были сосредоточены на поиске взаимосвязей между характеристиками сна и β-амилоидом, недавние исследования были направлены на изучение возможных корреляций с учетом тау-протеина. Выявление в ликворе тау-протеина и p-tau, в частности, было признано маркером нейронального повреждения и формирования нейрофибриллярных клубков соответственно. В серии клинических наблюдений установлено, что лишение сна в течение одной ночи приводило к повышению уровня тау-протеина на 50%, превышая показатели концентрации β-амилоида, уровень которого возрастал на 30%.
Подобная же взаимосвязь наблюдалась между изменениями уровня тау-протеина ликвора головного мозга и сокращением длительности фазы медленноволновой электрической активности медленного сна. Кроме того, указанные изменения структуры сна сочетались с возрастанием абсолютных показателей β-амилоида, а также соотношений тау-протеина к β-амилоиду-42 и p-tau к β-амилоиду-42. Примечательно, что абсолютные уровни β-амилоида-42 не были связаны с уменьшением периода медленноволновой электрической активности фазы медленного сна. Это, по мнению исследователей, могло указывать на то, что соотношение тау-протеина к β-амилоиду-42 может служить оптимальным диагностическим маркером в ракурсе параклинической диагностики.
Нарушения сна при болезни Альцгеймера: патогенетическая закономерность или фактор риска?
Связь между недавно описанной системой глимфатического клиренса и особенностями сна послужила основой для построения альтернативных теорий о прогрессировании нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Было высказано мнение, что накопление β-амилоида-42 и р-tau, по-видимому, является результатом избыточной продукции в сочетании со снижением клиренса. В то же время физиологический цикл сна, вероятно, улучшает клиренс указанных метаболитов посредством конвективного оттока интерстициальной жидкости пара- и периваскулярно, отражая функционирование глимфатической системы в структурах центральной нервной системы. По современным представлениям, белки, ассоциированные с развитием нейродегенеративных заболеваний, присутствуют в периферических тканях и лимфатических сосудах, поступая вновь в сосудистую кровеносную систему с последующей деградацией в печени.
Однако вопрос о том, обусловливают ли нарушения сна прогрессирование нейродегенеративного процесса или депривация сна фактически инициирует патологические изменения, характеризующие развитие болезни Альцгеймера, оставался открытым. Так, в одном из исследований были прослежены параллели между нарушениями сна, ухудшением глимфатического клиренса, нейрональной активностью и избыточным накоплением β-амилоида к моменту развития первичных изменений при болезни Альцгеймера. Также были получены данные о том, что биологическое старение сопровождается закономерным снижением конвективного глимфатического клиренса в структурах головного мозга, и эти ограничения в дополнение к генетическим, экологическим и воспалительным факторам вносят отдельный вклад в прогрессирование болезни Альцгеймера. Таким образом, нарушения сна, основываясь на данном тезисе, будут лишь последовательно ускорять нейродегенеративный процесс до момента манифестации заболевания на его клинической стадии.
В новом исследовании авторы высказали идею о том, что генетические и экологические предикторы формируют условия дисбаланса циркадных ритмов, что впоследствии определяет аккумуляцию патологических изменений, сопровождающих нейродегенеративный процесс, включая фосфорилирование тау-протеина и накопление β-амилоида в тканях головного мозга. Последовательное накопление этих аберрантных белков, а также сосудистые изменения и снижение возможностей нормального функционирования глимфатической системы, сопровождающие процесс старения, в конечном итоге приводят к более поздним симптомам когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера. Ученые подчеркнули вероятность того, что хронические нарушения сна выступают катализатором процесса накопления β-амилоида.
Выводы и клинические перспективы
По мнению авторов настоящей работы, будущие исследования должны быть направлены на изучение специфических механизмов, связывающих хронические нарушения сна с предпосылками нейродегенерации. Крайне важно исследовать то, каким образом различные типы клеток тех или иных структур мозга реагируют на кратковременный всплеск уровней тау-протеина и β-амилоида, а также какими компенсаторными возможностями располагает головной мозг для устранения последствий повреждения нейронов в результате депривации сна. Также предстоит изучить дифференциальные нюансы последствий острой и хронической депривации сна.
В целом авторы представленного обзора пришли к заключению, что исследования по изучению причинно-следственной взаимосвязи между такими факторами, как особенности цикла сон — бодрствование и нейродегенерация, подтверждают каждую из гипотез. Так, нарушения структуры сна и его депривация могут выступать следствием поздней стадии клинических проявлений болезни Альцгеймера. В то же время предполагается двунаправленная связь между нарушениями сна и прогрессированием патологического процесса у пациентов с болезнью Альцгеймера, подтверждая идею о том, что нарушения сна следует рассматривать как основной фактор риска на доклинической стадии заболевания и одновременно значимый триггер в прогрессировании нейродегенеративного процесса.
Подводя итоги дискуссии, исследователи подчеркнули, что интегрированное понимание таких базовых компонентов, как нарушения сна и нейродегенерация, все еще недостаточно разработано. Однако указанный ракурс научного подхода при рассмотрении патологии сна и нейродегенеративных заболеваний представляется наиболее перспективным для фундаментальных и прикладных клинических исследований в сфере нейробиологии. Таким образом, продолжение изучения взаимосвязей между нарушениями сна и нейродегенеративными заболеваниями в сочетании с данными молекулярной и клеточной нейробиологии сна в контексте развития болезни Альцгеймера является перспективным направлением научного поиска. Детализация указанных линий патогенеза могла бы послужить основой для усовершенствования диагностических и превентивных концепций не только в отношении болезни Альцгеймера, но также в ракурсе диагностики и терапии многих других психоневрологических и метаболических заболеваний.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- American Physiological Society (2019) Sleep problems, Alzheimer’s disease are linked, but which comes first? ScienceDaily, Mar. 22.
- Ning S., Jorfi M. (2019) Beyond the sleep-amyloid interactions in Alzheimer’s disease pathogenesis. J. Neurophysiol., Mar. 13. DOI: 10.1152/jn.00118.2019.
Наталья Савельева-Кулик
