Роль внутриклеточного сигнального пути NF-κB
Известно, что внутриклеточный сигнальный путь, центральным звеном которого является транскрипционный фактор NF-κB, активируется в ответ на такие внешние стимулы, как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и отдельные патогенассоциированные молекулярные факторы. NF-κB контролирует экспрессию обширной группы генов, отвечающих за процессы воспаления, клеточную пролиферацию и апоптоз. Также описана значимость указанного сигнального пути в процессах лимфоидного органогенеза, созревании В-клеток и остеокластов. Дисфункции же этой системы коррелируют с иммунологическими нарушениями и онкогенезом.
Экспрессия NF-κB-индуцирующей киназы MAP3K14 является одной из стадий активации оси регуляции NF-κB, которая ограничивает скорость включения данного сигнального пути. Однако механизмы регуляции транскрипционных ответов до настоящего времени были описаны недостаточно.
В новом исследовании, представленном научными сотрудниками кафедры микробиологии Юго-Западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center), США, были идентифицированы протеины, функционирующие в качестве молекулярных привратников и модулирующие потенциально неблагоприятный иммунный ответ в условиях хронического воспаления. В статье, опубликованной в журнале «Nature» 20 марта 2019 г., авторы обосновали роль белковых факторов транскрипции SIX1 и SIX2, которые активируют клеточные пути на этапах внутриутробного развития плода, а затем репрессируют эти сигнальные пути в клетках зрелой иммунной системы.
Руководитель исследования, профессор кафедры микробиологии Техасского университета Нил М. Альто (Neal M. Alto), объясняя актуальность проделанной работы, подчеркнул, что новые данные расширяют понимание молекулярных механизмов, ограничивающих масштабы альтерации тканей в условиях неконтролируемого воспалительного процесса (например при септическом шоке), а также демонстрируют, каким образом опухолевые клетки могут оказывать ингибирующее влияние на механизмы врожденной иммунной защиты при онкогенезе.
Факторы транскрипции на разных этапах онтогенеза
Ранее было известно о роли факторов транскрипции — протеинов, которые, связываясь с определенными областями ДНК, активируют либо репрессируют экспрессию тех или иных локусов генетического контроля. Однако в новом исследовании авторами убедительно продемонстрировано, что активатор транскрипции, необходимый на этапах раннего онтогенеза, проявляет свою активность уже повторно, однако уже в качестве репрессора транскрипции иммунологических факторов. Учитывая данное обстоятельство, авторы подчеркнули, что факторы транскрипции в действительности могут выступать в различных ролях и на разных этапах индивидуального развития организма. Однако трансформация роли активатора транскрипции у плода к супрессорной активности этого же фактора в иммунных клетках на более поздних этапах онтогенеза отмечается нечасто. Опираясь на это, Н.М. Альто высказал предположение о том, что подобные сведения могут обеспечить основу для поиска новых путей ингибирования воспаления и разработки соответствующих препаратов. Кроме того, полученные данные также могли бы объяснить механизмы, посредством которых опухолевые клетки развивают устойчивость к химиотерапии.
В ходе последовательных экспериментальных наблюдений учеными установлено ингибирующее влияние двух протеинов при связывании их с генетическими локусами, ответственными за развитие каскада воспалительных реакций. В частности, показано, что протеины SIX1 и SIX2 ослабляли иммунореактивность организма, предотвращая, таким образом, альтерацию, коррелирующую с потенциально опасным для жизни состоянием цитокинового шторма, которое может развиваться в условиях хронического воспалительного процесса. Примером состояний, при которых вероятен подобный цитокиновый шторм с чрезмерной реактивностью иммуноцитов и цитокинов, могут служить острые респираторные вирусные инфекции, в частности грипп.
На одном из этапов эксперимента с трансгенными лабораторными животными было установлено, что экспрессия SIX1 у взрослых особей обеспечивает почти полное восстановление после воздействия токсина, выделяемого грамотрицательными бактериями, которые могут вызывать цитокиновый шторм. Продемонстрировано, что протеины SIX ослабляют активацию внутриклеточного сигнального пути NF-κB, контролирующего дифференциацию лимфоидных тканей, созревание антителопродуцирующих В-клеток иммунной системы и развитие остеокластов. Этот же путь, как было подтверждено, вовлечен в механизмы иммунной защиты у взрослых животных.
Кроме того, в серии экспериментов учеными установлено, что онкоклетки, полученные от пациентов с резистентной к проводимой терапии формой немелкоклеточного рака легкого, экспрессировали высокие уровни белков SIX1 и SIX2. На данном этапе исследователи применяли технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для удаления генов, кодирующих указанные два протеина, что позволяло значимо повысить чувствительность онкоклеток к новому классу препаратов — миметикам SMAC. Таким образом, исследование, первоначально сосредоточенное на изучении вирусно-бактериальных механизмов регуляции воспалительного ответа, также расширило представление о механизмах устойчивости опухолевых клеток к фармакотерапии.
Выводы и практическая значимость
В итоге авторы пришли к заключению о том, что факторы транскрипции семейства SIX функционируют как иммунологические привратники, регулируя экспрессию генов воспалительного процесса в ответ на активацию внутриклеточного сигнального пути NF-κB. Также полученные результаты идентифицируют сигнальную ось NIK-SIX как путь внутриклеточной регуляции, позволяющей тонко настраивать программы экспрессии провоспалительных генов как в физиологических, так и патологических условиях. По мнению ученых, это позволяет предположить, что нарушения функциональности данной оси регуляции могут иметь важные последствия для патогенеза множества заболеваний человека, включая онкологические процессы.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Liu Z., Mar K.B., Hanners N.W. et al. (2019) A NIK-SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB. Nature, Mar. 20. DOI: 10.1038/s41586-019-1041-6.
- UT Southwestern Medical Center (2019) New mechanism to reduce inflammation. ScienceDaily, Mar. 22.
Наталья Савельева-Кулик
