В ходе новой работы ученые из Школы медицины и общественного здоровья Висконсинского университета в Мадисоне (University of Wisconsin — Madison), США, получили результаты, которые, по их мнению, могут привести к разработке столь необходимых новых методов лечения рака, включая трудно поддающийся лечению рак молочной железы с тройным негативным фенотипом. Открытие касается молекулярной активности белка-супрессора опухоли р53. Этот белок находится внутри ядра клетки и защищает ДНК от действия стрессовых факторов, за что и получил неофициальное название «хранитель генома». Результаты исследования были опубликованы в журнале «Nature Cell Biology».
Известно, что мутированные формы р53, которые часто встречаются при раке, ведут себя не так, как обычные. Вместо того чтобы защищать клетки, они могут приобретать онкогенные или способствующие росту опухоли свойства, при этом играя роль активных факторов развития рака. В ходе предыдущих исследований ученые обратили внимание, что измененные варианты р53 более стабильны, чем их неизмененные аналоги, и могут накапливаться в генотипе, пока они не станут превалирующей разновидностью. Однако биологические механизмы, определяющие стабильность мутаций р53, остаются неясными.
Проводя данное исследование, ученые открыли механизм стабилизации изучаемого белка. Они определили, что в процессе стабилизации участвуют две молекулы: фермент PIPK1-альфа и его «липидный мессенджер». По-видимому, именно эти компоненты и регулируют функцию р53.
«Хранитель генома»
Белок р53 защищает геном несколькими способами. Внутри ядра он связывается с ДНК. При воздействии на организм ультрафиолетового излучения, радиации, химических веществ или других агентов, которые наносят ущерб ДНК, p53 определяет дальнейший путь жизнедеятельности клеток. Они либо восстанавливаются, либо стимулируются к самоуничтожению. Если в клетке необходимо восстановить ДНК, р53 активирует другие гены, чтобы начать этот процесс. Если ДНК не поддается восстановлению, р53 тормозит деление клетки и посылает сигнал для начала апоптоза, который является типом запрограммированной гибели клетки.
Таким образом, неизмененный р53 предотвращает деление клеток с поврежденной ДНК и потенциальный рост их в раковые опухоли. Тем не менее многие мутантные формы р53 включают замену одного строительного блока или аминокислоты в молекуле белка на другой, что не позволяет остановить репликацию клеток с поврежденной ДНК.
В данной работе ученые под руководством доктора Винсента Л. Кринса (Vincent L. Cryns), обнаружили, что, когда клетки подвергаются стрессу из-за повреждения ДНК или по другой причине, фермент PIPK1-альфа связывается с p53, образуя PIP2. Последний также прочно связывается с p53 и заставляет белок связываться с «небольшими белками теплового шока». Именно это взаимодействие с белками теплового шока стабилизирует измененный вариант р53 и позволяет ему способствовать развитию рака.
р53 и борьба с раком
Ученые рассказали, что они были удивлены, обнаружив PIPK1-альфа и PIP2 в ядре клеток, так как эти две молекулы встречаются только в клеточных стенках. Они также выявили, что ингибирование биологического пути PIP2 предотвращает накопление измененных форм р53, что эффективно препятствует развитию опухоли. Авторы работы предположили, что устранение мутантных форм р53 может быть мощным способом борьбы с раком, в котором он является ключевым фактором. Они полагают, что это может быть многообещающим путем поиска лекарств для лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом, агрессивного типа, который по своей природе не имеет других точек приложения для лекарственных средств, на которые можно ориентироваться.
Исследователи уже занимаются поиском соединений, которые блокируют PIPK1-альфа и могут стать кандидатами в лекарственные средства для лечения опухолей с измененным p53. Они отметили: несмотря на то, что p53 является одним из наиболее часто мутирующих генов при раке, на вооружении у специалистов до сих пор нет лекарственных средств, воздействующих на него непосредственно.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Choi S., Chen M., Cryns V.L. et al. (2019) A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53. Nature Cell Biology, Mar. 18. DOI: 10.1038/s41556-019-0297-2 [Epub. ahead of print].
- Paddock C. (2019) How destroying a tumor promoter could lead to new cancer treatments. Medical News Today, Mar. 19.
Юлия Котикович
