Особенности метаболизма опухолевых клеток
Аминокислотный метаболизм является одной из основ функционирования клеток, включая выживание, дифференцировку и деление. Тем не менее все еще не до конца изучены вопросы о роли обмена аминокислот в механизмах регуляции нормального кроветворения в сравнении с лейкемогенезом. Метаболизм опухолевых клеток имеет существенные отличия. В частности, обменные процессы в них характеризуются высоким уровнем поглощения глюкозы наряду с ограниченным окислением пирувата в митохондриях. Последнее приводит к накоплению пирувата в цитозоле даже в присутствии достаточного количества кислорода. Подобный аэробный гликолиз, известный как эффект Варбурга, является отличительным признаком опухолевого клеточного метаболизма. Указанный эффект способствует снижению синтеза активных форм кислорода — побочного продукта митохондриального окислительного фосфорилирования. Кроме того, замедление окисления пирувата в митохондриях косвенно активирует последующие гликолитические промежуточные звенья метаболизма, формируя прочную основу процессов биосинтеза в опухолевых клетках. Дефекты окисления пирувата в митохондриях направляют метаболизм раковых клеток в сторону альтернативных источников энергии — свободных жирных кислот и аминокислот — для поддержания эффективности процессов окислительного фосфорилирования.
Аминокислоты — значимый класс основных нутриентов, необходимых для роста и нормальной физиологии клеток. Указанные компоненты представляют не только строительные блоки для синтеза белков, нуклеотидов и важнейшего клеточного антиоксиданта глутатиона, но также играют важную роль в производстве энергии и промежуточных обменных реакциях в митохондриях. Промежуточные метаболиты, продуцируемые циклом трикарбоновых кислот в митохондриях, принимают участие в реакциях биосинтеза в цитозоле, а также в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных генов. Кроме того, аминокислоты выполняют регуляторную роль в управлении ростом клеток на уровне передачи энергетических сигналов и обменных процессов с вовлечением ряда нутриентов и факторов роста, интегрирующих киназу mTOR10. В отдельных исследованиях установлено, что в опухолевых клетках наблюдается возрастающая потребность в аминокислотах для поддержания процессов метастазирования.
Фермент ASCT2 в метаболизме аминокислот
В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками Медицинской школы Университета Эмори в Атланте (Emory University School of Medicine, Atlanta), США, представлены данные о модуляции аминокислотного метаболизма в опухолевых клетках в качестве мишени блокирования лейкемогенеза. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Nature Metabolism» 11 марта 2019 г. В ходе экспериментального исследования на лабораторных животных описан фермент ASCT2, осуществляющий внутриклеточный транспорт аминокислот и, таким образом, представляющий собой мишень для противоопухолевых препаратов. Учеными установлено, что делеция гена, кодирующего экспрессию данного фермента, продлевала выживаемость мышей с моделированным заболеванием — острым миелоидный лейкозом — от 45 до более 300 дней.
Комментируя работу, авторы отметили, что фокусировка на модуляции активности описанного фермента могла бы стать основой разработки терапевтической модели в отношении одного из наиболее агрессивных типов лейкозов — острого миелолейкоза. Транспортный энзим ASCT2 опосредует как процессы физиологической дифференцировки клеток крови, так и инициацию опухолевого роста. В частности, ASCT2 поддерживает процессы внутриклеточной диффузии отдельных аминокислот, например глютамина. Выявлено, что в опухолевых клетках блокирование активности ASCT2 оказывает значимое влияние на клеточный метаболизм, нарушая приток лейцина, передачу сигналов mTOR, а также инициируя апоптоз. Наряду с этим продемонстрировано, что делеция гена, кодирующего экспрессию ASCT2, не вносит значимых изменений в процессы физиологической дифференцировки клеток крови. Однако время адаптации, а также восстановления уровня лейкоцитов крови после стресса от применения химиотерапевтических препаратов или облучения для животных с подобной генетической мутацией существенно удлиняется.
Перспективы клинических испытаний
В экспериментальном исследовании у животных с моделированным острым миелоидным лейкозом ученые применяли препарат, позволяющий ингибировать активность ASCT2. По результатам наблюдения продемонстрирован достоверный терапевтический эффект. Тем не менее исследователи указали на то, что препарат имел низкую активность и проявлял недостаточную специфичность для применения в клинической ситуации. При этом, с учетом существенной разницы в зависимости от ASCT2-опосредованного метаболизма аминокислот между нормальными и злокачественными клетками крови, результаты исследования in vivo предполагают, что ASCT2 является многообещающей терапевтической мишенью в лечении при лейкемии. В заключение авторы экспериментальной работы подчеркнули, что, несмотря на потенциал транспортного энзима ASCT2 в качестве терапевтической мишени для лечения при лейкемии, все же необходимо прогнозировать возможные риски при комбинированном применении ингибиторов ASCT2 с химиотерапией в клинических испытаниях.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Emory Health Sciences (2019) Starving leukemia cells by targeting amino acids: Altered metabolism in cancer cells. ScienceDaily, Mar. 12.
- Ni F., Yu W.-M., Li Z. et al. (2019) Critical role of ASCT2-mediated amino acid metabolism in promoting leukaemia development and progression. Nat. Metab., 1: 390–403. Mar. 11. DOI: 10.1038/s42255-019-0039-6.
Наталья Савельева-Кулик
